視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)是一種較為嚴(yán)重的致殘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)自身免疫性炎性脫髓鞘病，復(fù)發(fā)及脊髓和(或)視神經(jīng)嚴(yán)重致殘是目前的研究難點^[1]。近年研究認(rèn)為，水通道蛋白－4(aquaporin－4, AQP4)抗體(AQP4－IgG)是與NMOSD發(fā)病密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。然而，AQP4－IgG陰性患者的免疫發(fā)病機(jī)制往往難以解釋。盡管有人指出髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody, MOG－Ab)在AQP4－IgG陰性患者中產(chǎn)生獨特的臨床特征，但仍不能全面解析NMOSD復(fù)發(fā)的影響因素。國際視神經(jīng)脊髓炎(NMO)診斷小組于2015年重新修訂NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)血清AQP4－IgG檢測結(jié)果進(jìn)行分類，其中包括AQP4－IgG陽性、AQP4－IgG陰性以及無法檢測AQP4－IgG的NMOSD，并結(jié)合核心臨床癥狀和附加影像學(xué)特征對上述各亞組患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)加以修正^[2]。因此，筆者結(jié)合臨床實踐，對NMOSD有關(guān)發(fā)病機(jī)制、臨床特征及復(fù)發(fā)影響因素等方面進(jìn)行綜述。

一、NMOSD的病因及免疫致病機(jī)制

NMOSD具有基因易患性，其發(fā)病與復(fù)發(fā)存在地域性和季節(jié)性差異。研究顯示^[3]，90%以上的NMOSD患者與HLA等位基因DRB1*0501與DRB1*0301密切相關(guān)。在白種人或高加索人群中，最常見的是DRB1*0301，黑種人或亞洲人的NMO發(fā)病主要與DRB1*0501相關(guān)。

AQP4是CNS最豐富的水通道蛋白之一，軟腦膜、腦室周圍、導(dǎo)水管周圍以及脊髓中央灰質(zhì)是其主要分布區(qū)，更確切地說AQP4集中表達(dá)在血腦屏障(blood－brain barrier)周圍，呈線性排列在星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上。AQP4－IgG與AQP4結(jié)合后導(dǎo)致AQP4內(nèi)吞活性下降，其免疫致病途徑有兩種可能：第一種是細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)途徑^[4]，引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致AQP4細(xì)胞裂解；第二種可能是AQP4－IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表面的AQP4特異性結(jié)合，形成復(fù)合物激活補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用。急性活動期病理特點主要是血管周圍大量嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞、CD3+和CD8+T淋巴細(xì)胞)浸潤，伴IgG和補(bǔ)體沉積，呈花環(huán)樣分布，誘發(fā)壞死性血管炎，急性期可有軸索腫脹、變性^[5]。隨著病情的逐漸進(jìn)展，病灶周圍可見白質(zhì)脫髓鞘和神經(jīng)元壞死，少突膠質(zhì)細(xì)胞大量丟失，部分病灶融合成片，形成膠質(zhì)瘢痕。

近年來，隨著對血清AQP4－IgG陰性的NMOSD免疫機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)NMOSD可能存在其他類型致病抗體，如MOG－Ab^[6]。MOG－Ab屬于免疫球蛋白超家族，存在于CNS髓鞘表面和少突膠質(zhì)細(xì)胞包膜上，在小兒多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)患者血清中可持續(xù)存在，也發(fā)現(xiàn)于部分NMOSD患者血清中，與黏附細(xì)胞、穩(wěn)定微管、傳遞髓鞘和免疫系統(tǒng)信息密不可分。研究證實，人類MOG－Ab可以通過激活細(xì)胞抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，加重髓鞘脫失^[6]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血清AQP4－IgG陰性的NMOSD患者可能是一個不同于AQP4－IgG或MOG－Ab陽性NMO/NMOSD的異質(zhì)性群體。近年來，一類在人類CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞表面和微血管內(nèi)皮高度表達(dá)的水通道蛋白1(AQP1)的發(fā)現(xiàn)，激發(fā)了研究者的興趣^[7]。研究資料顯示^[8]，AQP1尤其在脊髓、視神經(jīng)和腦白質(zhì)等區(qū)豐富表達(dá)，并且AQP1的選擇性缺失產(chǎn)生與AQP4相類似的病理性改變，但AQP1－Ab是否可以輔助NMO/NMOSD的診斷尚有爭議。

二、NMOSD的臨床、實驗室及影像學(xué)特征

隨著頭顱MRI技術(shù)的進(jìn)步，視神經(jīng)炎(optic neuritis)逐漸通過影像學(xué)識別和區(qū)分，彌補(bǔ)了既往僅僅依賴臨床癥狀(視力減退或視覺喪失)、電生理(視覺誘發(fā)電位)來評估有無視神經(jīng)累及的不足^[9]。經(jīng)典型NMOSD的視神經(jīng)炎病灶常常累及單側(cè)或雙側(cè)視神經(jīng)后段1/2和近腦膜段的視交叉，由于視神經(jīng)內(nèi)富含血管，而血管周圍遍布表達(dá)AQP4的星形膠質(zhì)細(xì)胞，因此，視神經(jīng)無疑是AQP4免疫相關(guān)的NMOSD最常累及的部位。研究發(fā)現(xiàn)，AQP4－IgG相關(guān)性視神經(jīng)炎主要累及視交叉、視束以及顱內(nèi)段視神經(jīng)，MOG－Ab相關(guān)性視神經(jīng)炎主要累及視乳頭、球后視神經(jīng)，而雙側(cè)視神經(jīng)病變更常見于MOG－Ab相關(guān)性視神經(jīng)炎和AQP4－IgG相關(guān)性視神經(jīng)炎。此外，MOG－Ab和AQP4－IgG相關(guān)性視神經(jīng)炎的視神經(jīng)損傷節(jié)段較MS損傷更長^[10]。以視神經(jīng)炎為核心臨床癥狀的NMO患者多表現(xiàn)為單眼或雙眼視力下降、眼痛、視野缺損，頻繁復(fù)發(fā)的視神經(jīng)炎往往造成視神經(jīng)萎縮。研究發(fā)現(xiàn)[10]，AQP4－IgG相關(guān)性視神經(jīng)炎損傷更重、病變范圍更長且視覺損失更持久。因此，熟悉通過MRI識別和判斷視神經(jīng)損傷的程度和范圍有助于NMOSD的診斷。

長節(jié)段性橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)病灶也主要分布在脊髓中央的"H"型灰質(zhì)區(qū)域，部分白質(zhì)也可受累。急性期脊髓呈彌漫性腫脹、部分中心病灶軟化，累及多個脊髓節(jié)段的壞死、空洞和軸索變性，嚴(yán)重者可累及整個脊髓，壞死和空洞常見于脊髓，而視神經(jīng)少見^[11]。不同的是，AQP4－IgG相關(guān)性LETM主要以頸段及上胸段為主，而MOG－Ab相關(guān)性LETM的脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可見脊髓圓錐受累，脊髓水腫較AQP4－IgG陽性患者顯著。以LETM為核心臨床癥狀的患者可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體無力和麻木感、感覺異常、尿便障礙，甚至痛性痙攣發(fā)作、低頭屈頸觸電樣征(Lhermitte′s征)。一些特殊癥狀如皮膚游走性瘙癢、束帶感，可能提示髓內(nèi)病變，需要盡早完善血清AQP4－IgG、MOG－Ab和脊髓MRI檢查。

隨著NMOSD的頻繁復(fù)發(fā)和血腦屏障的破壞，NMOSD可以合并顱內(nèi)病灶，大致分為兩種情況：第一種是環(huán)腦室系統(tǒng)的室管膜周圍病變：12%～40%的NMOSD可見環(huán)側(cè)腦室周圍的室管膜病變，典型改變包括胼胝體"拱橋征"，患者可有不同程度的認(rèn)知及協(xié)調(diào)能力障礙。環(huán)繞第三腦室和導(dǎo)水管的間腦病變，患者可能出現(xiàn)嗜睡發(fā)作、飲食行為改變、肥胖閉經(jīng)等內(nèi)分泌紊亂癥狀。7%～46%的NMOSD可見鄰近第四腦室的腦干背側(cè)病變，最特異性的病灶包括極后區(qū)和孤束核病變，與頑固性呃逆、惡心和嘔吐高度相關(guān)。部分延髓病變與頸髓相延續(xù)，可見延髓線樣征。其他腦干病變可見眼球震顫、吞咽困難等^[5,6]。這也很好地解釋了外周血的AQP4－IgG如何通過血腦屏障進(jìn)入CNS，這些血腦屏障相對缺乏部位(主要包括延髓極后區(qū)以及下丘腦后部)或血腦屏障發(fā)育薄弱部位(如視神經(jīng)板前部、脊髓神經(jīng)根入髓區(qū))，成為外周血AQP4－IgG進(jìn)入CNS的通道^[11]。第二種是累及廣泛大腦半球白質(zhì)病變：病變沿白質(zhì)纖維呈紡錘狀或放射狀走行或呈瘤樣，多見于兒童型NMOSD，呈腦病樣表現(xiàn)，如偏癱、腦病或視野缺損等。筆者曾報道2例以瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demyelinating lesions, TDL)為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD女性患者，年齡分別為15歲、25歲，首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為肢體瘙癢、腦病、癇性發(fā)作^[12]。與Ghezzi等^[13]的研究類似，血清AQP4－IgG陽性的兒童NMOSD臨床可以表現(xiàn)為腦病、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹、頑固性嘔吐、呃逆。其他有關(guān)NMOSD的臨床及影像學(xué)系列研究也發(fā)現(xiàn)，血清AQP4－IgG陽性合并顱內(nèi)病變多見于兒童，但成年NMOSD與兒童型NMO的血清AQP4－IgG陽性率無顯著差別[14]。文獻(xiàn)資料顯示[14]，80%～90%的合并顱內(nèi)病變的NMOSD具有明顯的復(fù)發(fā)過程，其中60%的患者在發(fā)病1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%的患者在發(fā)病3年內(nèi)復(fù)發(fā)。

AQP4－IgG陽性的NMOSD具有以下臨床特點：(1)好發(fā)于女性，男女比例達(dá)1∶5～10，成年型多見，但復(fù)發(fā)率與年齡分布無明顯相關(guān)。(2)實驗室檢查：有關(guān)腦脊液AQP4－IgG的陽性檢出率及其與血清AQP4－IgG的關(guān)系，目前尚無統(tǒng)一意見。2006年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]認(rèn)為，當(dāng)腦脊液白細(xì)胞數(shù)>50×106/L，才有進(jìn)一步檢測腦脊液AQP4－IgG的意義。筆者觀察發(fā)現(xiàn)[15]，血清AQP4－IgG陽性的NMOSD患者，腦脊液寡克隆區(qū)帶(oligo clonal bands)陽性率為8.8%(5/57)，24 h IgG合成率升高22.8%(13/57)，腦脊液AQP4－IgG陽性檢出率為45.1%(23/51)。盡管腦脊液AQP4－IgG陽性患者的白細(xì)胞數(shù)顯著高于陰性患者，但以(6～49)×106/L居多，僅5例腦脊液白細(xì)胞數(shù)≥50×106/L。盡管腦脊液AQP4－Ab陽性患者的白細(xì)胞數(shù)目略高于陰性患者(P＝0.008)，但腦脊液AQP4－Ab陽性檢出率與白細(xì)胞數(shù)升高情況不符。目前研究比較認(rèn)同，腦脊液AQP4－IgG陽性檢出率的高低與血清AQP4－IgG滴度水平相關(guān)[16]。為此，筆者[15]進(jìn)一步檢測51例血清AQP4－Ab陽性患者的腦脊液AQP4－Ab，其中23例陽性，28例陰性，腦脊液AQP4－Ab陽性患者的血清AQP4－Ab滴度(中位數(shù)1∶160)顯著高于腦脊液AQP4－Ab陰性患者的血清AQP4－Ab滴度(中位數(shù)1∶20)患者。結(jié)果表明，腦脊液AQP4－Ab陽性可見于血清AQP4－Ab>1∶160的患者，血清AQP4－Ab滴度<1∶20時，腦脊液AQP4－Ab均陰性。而日本學(xué)者Takahashi等[16]發(fā)現(xiàn)血清AQP4－Ab滴度≥1∶512或1∶500左右時，腦脊液中的AQP4－Ab才為陽性，兩者AQP4－Ab之比約為500∶1。造成研究結(jié)果不一致的原因，可能與倍比稀釋方法不同或與采集標(biāo)本的臨床時期不同有關(guān)。(3)經(jīng)典NMO多呈復(fù)發(fā)時相，主要以視神經(jīng)和脊髓受累為主，AQP4－IgG陽性的視神經(jīng)炎病灶多累及視神經(jīng)后段及視交叉，LETM主要以頸段及上胸段為主，顱內(nèi)病灶主要累及半卵圓中心、基底節(jié)區(qū)以及腦室旁、丘腦、腦干邊緣，少數(shù)患者可累及小腦，少數(shù)患者可在首次發(fā)病出現(xiàn)TDL或MS樣病灶，多數(shù)患者在頻繁復(fù)發(fā)后可伴有顱腦多發(fā)脫髓鞘病灶。(4)治療：激素治療的反應(yīng)性均較好，但停用激素后較易復(fù)發(fā)，血清AQP4－IgG陽性患者較陰性患者更易復(fù)發(fā)，更易遺留視神經(jīng)或脊髓萎縮，致殘率較高，早期應(yīng)用恰當(dāng)?shù)拿庖咭种苿︻A(yù)防復(fù)發(fā)是有效的。

有關(guān)NMOSD與MOG－Ab的相關(guān)性研究十分熱門，部分研究中心依然采用酶聯(lián)免疫吸附法，特異度較低，極少數(shù)實驗室采用細(xì)胞免疫熒光法，因此MOG－Ab在CNS脫髓鞘疾病診斷價值有限，也可分布在急性播散性腦脊髓炎、MS以及NMOSD患者當(dāng)中[17,18]。然而，目前的研究并沒有通過綜合研究徹底區(qū)分AQP4－IgG陽性、MOG－Ab陽性或者兩個抗體雙陰性或雙陽性的病例[18]。日本Sato等[17]指出，MOG－Ab陽性的NMOSD患者較AQP4－IgG陽性或者兩種抗體均陰性的患者有著不同的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。MOG－Ab陽性的NMOSD患者具有以下臨床特點[17,18]：(1)好發(fā)于男性，男女比例約為1∶0.6，兒童多見。(2)實驗室檢查：多合并腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。(3)CNS病灶分布：多累及雙側(cè)視神經(jīng)，視盤水腫顯著；脊髓病灶多累及下胸段或腰段，可見脊髓圓錐受累，脊髓水腫較AQP4－IgG陽性患者顯著，顱內(nèi)病灶多累及深層灰質(zhì)核團(tuán)以及第四腦室周圍。(4)治療：激素治療反應(yīng)性好，少部分患者具有激素依賴性，停用激素后較易復(fù)發(fā)。(5)預(yù)后：臨床發(fā)作次數(shù)較少，復(fù)發(fā)率低，發(fā)作后神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀恢復(fù)更好。

因此，能否通過階段性檢測血清AQP4－IgG滴度水平來評估NMOSD復(fù)發(fā)，或依據(jù)腦脊液AQP4－IgG陽性檢出率及其抗體滴度判斷復(fù)發(fā)率，是否NMOSD急性期擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale)評分與復(fù)發(fā)率存在相關(guān)性，仍然是臨床上亟待解決的疑問。

三、NMOSD復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

筆者科室對73例NMOSD進(jìn)行了5年以上臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)NMOSD 1年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)60%，3年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，5年內(nèi)所有患者均復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)主要與感染、勞累、熱刺激、情緒波動等因素相關(guān)[15]。研究認(rèn)為[14]，NMOSD與感染、勞累、情緒激動等因素密不可分，感染或勞累可能促進(jìn)體內(nèi)炎性因子異常分泌或免疫系統(tǒng)紊亂，細(xì)菌或病毒通過上呼吸道等途徑感染外周組織，與肺、心臟或皮膚的AQP4結(jié)合，產(chǎn)生AQP4－IgG，通過血腦屏障相對薄弱的室管膜周圍和軟腦膜進(jìn)入CNS，可能是導(dǎo)致NMOSD發(fā)病或復(fù)發(fā)的原因之一。此外，頻繁復(fù)發(fā)的NMOSD患者由于長期受到軀體疼痛、感覺異常的影響，或因顱內(nèi)邊緣系統(tǒng)受損，或因不可預(yù)測的復(fù)發(fā)和預(yù)后帶來的精神壓力，常常產(chǎn)生不同程度的抑郁、精神情緒調(diào)節(jié)障礙，成為刺激再復(fù)發(fā)的因素。值得注意的是，患有抑郁或精神調(diào)節(jié)障礙的患者，外周血液循環(huán)中可能出現(xiàn)炎性因子水平的異常升高，其中包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素－1和白細(xì)胞介素－6。以上炎性因子的過度分泌都可能影響人體的下丘腦－垂體－腎上腺軸，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素的過度分泌[19]。有趣的是，MS患者的CNS和血清的炎性因子分泌均有增加，且增加的水平與抑郁程度呈正相關(guān)[20]。因此，尤其關(guān)注病程較長的NMOSD患者的精神情緒管理，對于預(yù)防復(fù)發(fā)是有效的。

目前認(rèn)為，AQP4－IgG是NMOSD血清中具有高敏感度和特異度的生物學(xué)標(biāo)志物之一，其陽性檢出率與視神經(jīng)炎和LETM的復(fù)發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)，AQP4－IgG陽性的患者屬于復(fù)發(fā)的高危人群，尤其有助于評價NMOSD病情活動性。對于血清AQP4－IgG陰性的NMOSD患者，AQP4－IgG、MOG－Ab可能在發(fā)病和復(fù)發(fā)中起到一定的主導(dǎo)作用?？梢?，NMO－IgG可能是導(dǎo)致NMOSD發(fā)病的抗體譜，而AQP4－IgG可能是致病性和誘導(dǎo)復(fù)發(fā)最強(qiáng)的抗體之一。部分頻繁復(fù)發(fā)的NMOSD患者血清可合并其他自身免疫抗體，如抗核抗體譜等，或合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力(myasthenia gravis, MG)或未分化結(jié)締組織病等[4]。日本學(xué)者[21]報道NMOSD可與MG合并發(fā)生，認(rèn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能不全或降低可能是導(dǎo)致NMOSD或MG等自身免疫性疾病的發(fā)病原因之一。

此外，不規(guī)范的停用激素也是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素之一。筆者曾報道2例NMOSD患者激素減停之后年復(fù)發(fā)率為1～3次，維持10～20 mg潑尼松治療后未見復(fù)發(fā)加重，具有"20 mg依賴、10 mg復(fù)燃"的跡象[12]。近年來，筆者單位對73例NMOSD患者緩解期強(qiáng)的松治療效果進(jìn)行觀察，初步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)80%以上的NMOSD在激素減停后1周至3個月左右復(fù)發(fā)，或存在顯著的激素依賴性[15]。筆者單位長期隨訪1例MS患者，口服小劑量糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松龍片，15～20 mg/d)長達(dá)15年之久，未見臨床及影像學(xué)復(fù)發(fā)，值得臨床思考和借鑒[22]。2010年NMO歐洲指南[23]指出緩解期口服潑尼松劑量遞減至5～15 mg/d以下易復(fù)發(fā)。2012年P(guān)alace等[24]研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD緩解期口服潑尼松龍10～20 mg/d長期維持治療，可有效預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)?？梢娂に氐拈L療程管理在預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)中起到舉足輕重的作用，倡導(dǎo)長期維持口服最合適的最小劑量激素成為預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的治療新思路。

綜上所述，2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的提出，劃清了NMO與MS的界限，認(rèn)為NMO與MS是兩種不同的疾病體系。2007年NMOSD概念的完善與提出[25]，拓寬了人們對NMOSD的臨床和影像學(xué)特征的認(rèn)識，是NMO發(fā)展史上的一大飛躍。2015年國際NMO診斷小組[11]對診斷指南的修訂，提高了AQP4－IgG在NMOSD患者中的診斷地位，但是關(guān)于AQP4－IgG陰性患者的免疫致病機(jī)制以及NMOSD復(fù)發(fā)的評估和預(yù)防，仍然存在很多未知，需要臨床積極觀察探索。

文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2017,50(02): 148-151
作者：黃鑫 王曉風(fēng) 劉建國 戚曉昆

轉(zhuǎn)載： 黃鑫 等  中華神經(jīng)科雜志