多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白質(zhì)炎癥性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、病毒感染等多種因素相關(guān)，MRI的影像學(xué)表現(xiàn)為CNS白質(zhì)廣泛髓鞘脫失并伴有少突膠質(zhì)細(xì)胞壞變，也可伴有神經(jīng)細(xì)胞及其軸索壞變。MS病變具有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)的特點(diǎn)。

一、MS的臨床分型

MS好發(fā)于青壯年，女性更多見(jiàn)，男女患病比率為1：1.5~1：2。CNS各個(gè)部位均可受累，臨床表現(xiàn)多樣。常見(jiàn)癥狀包括：視力下降、復(fù)視、肢體感覺(jué)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。

復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）  疾病表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過(guò)程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。80%-85%MS患者最初為本類型。

繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）  約50%的RRMS患者在患病10~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過(guò)程。

原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）  病程大于1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無(wú)緩解復(fù)發(fā)過(guò)程。約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型。

進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS（PRMS）  疾病最初呈緩慢進(jìn)行性加重，病程中偶爾出現(xiàn)較明顯的復(fù)發(fā)及部分緩解過(guò)程，約5%的MS患者表現(xiàn)為本類型。

其他類型  根據(jù)MS的發(fā)病及預(yù)后情況，有以下2種少見(jiàn)臨床類型作為補(bǔ)充，其與前面國(guó)際通用臨床病程分型存在一定交叉：

1.良性型MS（benign MS）：少部分MS患者在發(fā)病15年內(nèi)幾乎不留任何神經(jīng)系統(tǒng)殘留癥狀及體征，日常生活和工作無(wú)明顯影響。目前對(duì)良性型無(wú)法做出早期預(yù)測(cè)。

2.惡性型MS（malignant MS）：又名爆發(fā)型MS（fulminant MS）或Marburg變異型MS（marburg variant MS），疾病呈爆發(fā)起病，短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到高峰，神經(jīng)功能嚴(yán)重受損甚至死亡。

二、MS的診斷

診斷原則

首先，應(yīng)以客觀病史和臨床體征為基本依據(jù)；其次，應(yīng)充分結(jié)合輔助檢査特別是MRI特點(diǎn)，尋找病變的時(shí)間多發(fā)及空間多發(fā)證據(jù)；再次，還需排除其他可能疾病。此外，除滿足以上3項(xiàng)條件外，應(yīng)盡可能尋找電生理、免疫學(xué)等輔助證據(jù)。鑒于MRI在MS診斷中的重要地位，我們推薦最好應(yīng)用1.5T及以上場(chǎng)強(qiáng)MRI掃描儀；頭部序列應(yīng)該包括平掃（矢狀面FLAIR序列，橫斷面T1、T2、DWI）及增強(qiáng)（橫斷面T1）；掃描層數(shù)為全腦覆蓋（30-32層），層厚4mm；中心定位線為平行胼胝體膝部、壓部下緣連線；推薦注射造影劑后延遲10~15min做增強(qiáng)掃描。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.成人MS：推薦使用2010年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。其適合于典型發(fā)作MS的診斷，以往2001年及2005年診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用。對(duì)于存在視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及NM0譜系疾?。∟MO spectrum disorders，NMOSDs）可能的人群，如脊髓受累超過(guò)3個(gè)椎體節(jié)段以上、典型第三腦室周圍器官受累癥狀、顱內(nèi)缺乏典型MS病變、嚴(yán)重視神經(jīng)炎、合并多項(xiàng)自身免疫疾病或相關(guān)抗體陽(yáng)性者，包括復(fù)發(fā)性長(zhǎng)節(jié)段性橫貫性脊髓炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎等疾病，MS應(yīng)與其進(jìn)行鑒別。建議疾病急性復(fù)發(fā)期及免疫治療前進(jìn)行血清水通道蛋白4（AQP4）抗體的檢測(cè)，如結(jié)果陽(yáng)性提示非MS可能。

2.兒童MS：95%的兒童MS為RRMS，80%兒童MS與成人MS特點(diǎn)相似，其MRI相關(guān)空間多發(fā)、時(shí)間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)同樣適用；但15%~20%兒童MS，尤其是小于11歲的兒童MS，疾病首次發(fā)作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）過(guò)程，10%~15%的兒童MS可有長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎的表現(xiàn)，推薦對(duì)患兒進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRI隨訪，當(dāng)觀察到新增病變或觀察到2次臨床非ADEM樣發(fā)作方可診斷MS。

3.臨床孤立綜合征（CIS）：（1）CIS的定義：CIS系指由單次發(fā)作的CNS炎性脫髓鞘事件而組成的臨床綜合征。臨床上既可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個(gè)解剖部位受累后導(dǎo)致的臨床事件（通常不包括腦干腦炎以外的其他腦炎），亦可出現(xiàn)多部位同時(shí)受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)。常見(jiàn)的有視力下降、肢體麻木、肢體無(wú)力、尿便障礙等；病變表現(xiàn)為時(shí)間上的孤立，并且臨床癥狀持續(xù)24h以上。（2）CIS與MS的關(guān)系：一半以上的CIS患者最終發(fā)展為MS。具備如下特點(diǎn)的CIS容易演變?yōu)镸S：①運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累者；②發(fā)病時(shí)單側(cè)視神經(jīng)炎（特別是伴有疼痛者），局灶性脊髓炎（特別是伴有Lhermitte征），夸大的疼痛、痛性痙攣、麻木以及束帶感等感覺(jué)異常者；③局限性腦干、小腦炎，有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)者；④MRI顯示顱內(nèi)多發(fā)病變者。此外，腦脊液寡克隆區(qū)帶、IgG合成率、血清髓鞘堿性蛋白抗體和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體等指標(biāo)對(duì)CIS診斷有一定參考意義。CIS的臨床表現(xiàn)與預(yù)后密切相關(guān)，預(yù)后良好者多表現(xiàn)為：只有感覺(jué)癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒(méi)有活動(dòng)障礙，MRI正常。預(yù)后較差者往往表現(xiàn)為：多病變，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累，不完全緩解，有大病變者。

鑒別診斷

對(duì)于早期的MS，尤其應(yīng)注意與其他臨床及影像上同樣具有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)特點(diǎn)的疾病進(jìn)行鑒別（表2），盡可能完善實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)輔助檢査，如AQP4抗體、其他自身免疫相關(guān)抗體篩査，排除其他疾病可能，切忌僅憑腦室周圍多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)就片面做出MS診斷。

三、MS的治療

MS應(yīng)該在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件和意愿，進(jìn)行早期、合理治療。MS的治療分為：（1）急性期治療；（2）疾病修正治療；（3）對(duì)癥治療；（4）康復(fù)治療。本文中研究證據(jù)及治療推薦分級(jí)，參考美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)針對(duì)免疫修正治療中的分級(jí)。

1、急性期治療

治療目標(biāo)：MS的急性期治療以減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標(biāo)。

適應(yīng)證：不是所有復(fù)發(fā)均需處理。有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如：視力下降、運(yùn)動(dòng)障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺(jué)癥狀無(wú)須治療，一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。

主要藥物及用法：

（1）糖皮質(zhì)激素：一線治療。①研究和推薦級(jí)別：幾項(xiàng)研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素治療期內(nèi)能促進(jìn)急性發(fā)病的MS患者神經(jīng)功能恢復(fù)（I級(jí)推薦），但延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素用藥對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)無(wú)長(zhǎng)期獲益（II級(jí)推薦）。②治療原則：大劑量，短療程。③推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦），具體用法如下：根據(jù)成人患者發(fā)病的嚴(yán)重程度及具體情況，臨床常用2種方案：a.病情較輕者從1g/d開始，靜脈滴注3~4h，共3~5d，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用，如疾病仍進(jìn)展則轉(zhuǎn)為階梯減量方法。b.病情嚴(yán)重者從1g/d開始，靜脈滴注3?4h，共3~5d，此后劑量階梯依次減半，每個(gè)劑量用2~3d，至120mg以下，可改為口服60~80mg，l次/d，每個(gè)劑量2~3d，繼續(xù)階梯依次減半，直至減停，原則上總療程不超過(guò)3~4周。c.若在減量的過(guò)程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或）出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。兒童20~30mg?kg-1?d-1，靜脈滴注3~4h，每天1次，共5d，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg.kg-1?d-1，每2天減5mg，直至停用。口服激素減量過(guò)程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個(gè)療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。

（2）血漿置換：二線治療。急性重癥或?qū)に刂委煙o(wú)效者可于起病2~3周內(nèi)應(yīng)用5~7d的血漿置換（D級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）。

（3）IVIG：缺乏有效證據(jù)，僅作為一種可選擇的治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女不能應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o(wú)效的兒童患者。推薦用法為：靜脈滴注0.4g.kg-1.d-1，連續(xù)用5d為1個(gè)療程，5d后，如果沒(méi)有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1d，連用3~4周。

注意鑒別假?gòu)?fù)發(fā)：假?gòu)?fù)發(fā)是指在感染或其他導(dǎo)致體溫升高的狀態(tài)、壓力或疲勞下出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，但査體無(wú)新體征、影像學(xué)檢査無(wú)客觀病灶的現(xiàn)象。典型假?gòu)?fù)發(fā)癥狀一般持續(xù)<24h，但個(gè)別情況下（如感染未控制、持續(xù)處于高溫狀態(tài)、長(zhǎng)時(shí)間壓力較大和長(zhǎng)期睡眠剝奪等），也可持續(xù)超過(guò)24h。治療上除消除引起假?gòu)?fù)發(fā)的誘因外，無(wú)須其他治療。

2、緩解期治療

治療目標(biāo)：MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進(jìn)展為主要目標(biāo)，推薦使用疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）。

主要藥物及用法：迄今美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療MS的DMT藥物有10種（表3）。目前中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)上市的DMT藥物有：倍泰龍（Betaseron）和利比（Rebif）。

（1）β-干擾素：為一線治療藥物。推薦意見(jiàn)：①β-干擾素可降低RRMS和可能發(fā)展為MS的高危CIS患者的臨床發(fā)作和MRI發(fā)作（I級(jí)推薦）。②β-干擾素可減少M(fèi)S患者的T2病灶容積和延緩殘疾進(jìn)展（II級(jí)推薦）。③有可能發(fā)展為MS的高危CIS或已確診的RRMS或仍有復(fù)發(fā)的SPMS患者應(yīng)給予β-干擾素治療（I級(jí)推薦）。④β-干擾素對(duì)臨床無(wú)復(fù)發(fā)的SPMS患者的療效不清（IV級(jí)推薦）。治療原則：早期、序貫、長(zhǎng)期。

（2）米托蒽醌（mitoxantrone）：第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療MS的免疫抑制劑，為三線治療藥物。推薦意見(jiàn)：幾項(xiàng)研究證實(shí)，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的復(fù)發(fā)率（II級(jí)推薦）；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾病進(jìn)展（III級(jí)推薦），但由于其嚴(yán)重的心臟毒性和白血病的不良反應(yīng)，建議用于快速進(jìn)展、其他治療無(wú)效的患者（II級(jí)推薦）。

（3）環(huán)磷酰胺：三線治療藥物，可用于<40歲的早期進(jìn)展型（進(jìn)展時(shí)間<1年）的MS患者。推薦意見(jiàn)：研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺沖擊治療不能改變進(jìn)展型MS的病程（II級(jí)推薦）。研究顯示環(huán)磷酰胺沖擊加強(qiáng)化治療可能對(duì)年輕的進(jìn)展型MS患者有一定療效（IV級(jí)推薦）。

MS治療策略：臨床上對(duì)RRMS首選一線治療藥物，對(duì)于一線治療藥物療效不理想的RRMS和伴有復(fù)發(fā)過(guò)程的SPMS及PRMS可采用二線治療，二線治療仍無(wú)效者，可選用三線治療。對(duì)PPMS目前尚無(wú)有效治療。

治療評(píng)價(jià)：患者在接受正規(guī)DMT過(guò)程中，疾病出現(xiàn)頻繁復(fù)發(fā)或病情惡化（>3次/年），EDSS評(píng)分在1年內(nèi)增加1分以上或顱內(nèi)活動(dòng)病變數(shù)量較前明顯增加，界定為治療無(wú)效或失敗。評(píng)價(jià)治療失敗的最短治療時(shí)間為6~12個(gè)月。

3、對(duì)癥治療

1.痛性痙攣：可應(yīng)用卡馬西平、加巴噴汀、巴氯芬等藥物。

2.慢性疼痛、感覺(jué)異常等：可用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）類藥物。

3.抑郁焦慮：可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、SNRI、NaSSA類藥物以及心理輔導(dǎo)治療。

4.乏力、疲勞（MS患者較明顯的癥狀）：可用莫達(dá)非尼、金剛烷胺。

5.震顫：可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

6.膀胱直腸功能障礙：配合藥物治療或借助導(dǎo)尿等處理。

7.性功能障礙：可應(yīng)用改善性功能藥物等。

8.認(rèn)知障礙：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等。

4、康復(fù)治療及生活指導(dǎo)

MS的康復(fù)治療同樣重要。對(duì)伴有肢體、語(yǔ)言、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練。在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)上，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)耐心對(duì)患者及親屬進(jìn)行宣教指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括避免預(yù)防接種，避免過(guò)熱的熱水澡、強(qiáng)烈陽(yáng)光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，作息規(guī)律，適量運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充維生素D等。

來(lái)源：中華神經(jīng)科雜志.2015,48(5)：362-367