【概述】

運(yùn)動(dòng)障礙疾病又稱錐體外系疾病,主要由錐體外系結(jié)構(gòu)及功能障礙所致。主要表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙,癥狀分為肌張力降低—運(yùn)動(dòng)過(guò)多和肌張力增高—運(yùn)動(dòng)減少兩大類,前者表現(xiàn)為異常不自主運(yùn)動(dòng),后者則以運(yùn)動(dòng)貧乏為特征。

【病理生理基礎(chǔ)】

1 錐體外系的解剖

錐體外系是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分,包括錐體系以外的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)束。然而,對(duì)錐體外系包括的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)迄今尚有爭(zhēng)論。前庭、小腦系統(tǒng)屬錐體系以外的平衡運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),照理應(yīng)屬錐體外系,但習(xí)慣上解剖學(xué)把這兩個(gè)系統(tǒng)獨(dú)立分述。故一般認(rèn)為錐體外系統(tǒng)包括基底節(jié)和腦腳核,后者有紅核、黑質(zhì)、丘腦底核(底丘腦)等?；坠?jié)由尾狀核和豆?fàn)詈私M成,后者又分為內(nèi)側(cè)的蒼白球和外側(cè)的殼核,尾狀核和殼核的組織結(jié)構(gòu)相同,含有少量大神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(高爾基Ⅰ型細(xì)胞)和較多小神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(高爾基Ⅱ型細(xì)胞),在發(fā)生學(xué)上屬紋狀體較新的部分,故又稱新紋狀體(又稱紋體);而蒼白球只含大神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,發(fā)生學(xué)上較老,故又稱舊(或古)紋狀體。紅核位于中腦被蓋部,分為大細(xì)胞部和小細(xì)胞部?jī)刹糠?。黑質(zhì)位于大腦腳與中腦被蓋部之間,從切面上看,黑質(zhì)可分為背側(cè)的致密帶和腹側(cè)的網(wǎng)狀帶,前者細(xì)胞內(nèi)含有黑色素顆粒,后者細(xì)胞內(nèi)有豐富的鐵元素而不含黑色素。丘腦底核又稱Luysi體,位于紅核上端腹外側(cè)、黑質(zhì)背側(cè)。另外,腦干(尤其是橋腦被蓋部)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及延髓腹側(cè)部的下橄欖核也屬錐體外系范疇。

在紋狀體系統(tǒng)內(nèi)部及其與其他運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)之間存在著廣泛的纖維聯(lián)系,形成若干相互聯(lián)系的環(huán)路,主要構(gòu)成三個(gè)重要的神經(jīng)環(huán)路:①皮質(zhì)—皮質(zhì)環(huán)路:大腦皮質(zhì)—尾狀核—內(nèi)側(cè)蒼白球—丘腦—大腦皮質(zhì);②黑質(zhì)—紋狀體環(huán)路:黑質(zhì)與尾狀核、殼核的往返聯(lián)系纖維;③紋狀體—蒼白球環(huán)路:尾狀核、殼核—外側(cè)蒼白球—丘腦底核—內(nèi)側(cè)蒼白球。在皮質(zhì)—皮質(zhì)環(huán)路中,有直接通路(紋狀體—內(nèi)側(cè)蒼白球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部)和間接通路(紋狀體—外側(cè)蒼白球—丘腦底核—內(nèi)側(cè)蒼白球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部);此神經(jīng)環(huán)路是基底節(jié)實(shí)現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),而這兩條通路的活動(dòng)平衡對(duì)維持正常運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要。

2 錐體外系的生理功能

目前認(rèn)為,基底神經(jīng)節(jié)(尤其紋狀體)是錐體外系皮質(zhì)下重要結(jié)構(gòu)。鳥(niǎo)類以下動(dòng)物的紋狀體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)部位,負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)功能的最高級(jí)整合。哺乳動(dòng)物由于其大腦皮

質(zhì)高度發(fā)展,紋狀體退居皮質(zhì)下中樞的地位,但對(duì)運(yùn)動(dòng)仍起重要的調(diào)節(jié)作用,如穩(wěn)定隨意運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)肌張力和協(xié)調(diào)軀體運(yùn)動(dòng)等。

錐體外系結(jié)構(gòu)和功能的重要特點(diǎn)是各部分非均等性,即不同區(qū)域和不同類型細(xì)胞接受和執(zhí)行功能不同。Albin等認(rèn)為,錐體外系不同神經(jīng)元發(fā)出的投射介導(dǎo)著運(yùn)動(dòng)的不同方面。

前已述及皮質(zhì)-皮質(zhì)環(huán)路中的直接通路被感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的谷氨酸(Glu)能投射和黑質(zhì)紋狀體纖維的多巴胺(DA)能投射所激活,可抑制內(nèi)側(cè)蒼白球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部活動(dòng),從而使丘腦失抑制,丘腦皮質(zhì)投射被抑制,進(jìn)而易化皮質(zhì)的再次興奮。所以,由直接通路可產(chǎn)生正反饋環(huán)路,易化運(yùn)動(dòng)。其間接通路被皮質(zhì)紋狀體纖維的Glu能投射激活后,可興奮丘腦底核及內(nèi)側(cè)蒼白

球/黑質(zhì)網(wǎng)狀部,從而加強(qiáng)對(duì)丘腦的抑制而抑制皮質(zhì)的興奮。所以經(jīng)間接通路可產(chǎn)生負(fù)反饋環(huán)路,抑制運(yùn)動(dòng)。Marsden等認(rèn)為,直接通路易化皮質(zhì)啟動(dòng)的運(yùn)動(dòng),而間接通路抑制潛在可能與之沖突的不需要的運(yùn)動(dòng)。Ceballos等在后天性偏身肌張力障礙的運(yùn)動(dòng)組合試驗(yàn)中證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

大量臨床病理資料和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示,尾狀核和殼核可能與維持機(jī)體姿勢(shì)固定不變有關(guān),這兩個(gè)核破壞會(huì)產(chǎn)生不自主的舞蹈樣動(dòng)作。人和猴的實(shí)驗(yàn)證明,蒼白球與肢體的肌張力及姿勢(shì)有關(guān)。破壞猴雙側(cè)蒼白球后,其肌張力增高、姿勢(shì)障礙、翻正反射喪失。黑質(zhì)致密部是DA能神經(jīng)元所在地,由于其通過(guò)不同的DA受體興奮紋狀體的γ-氨基丁酸/P物質(zhì)/強(qiáng)啡肽(GABA/SP/DYN)能神經(jīng)元而抑制GABA/腦啡肽(ENK)能神經(jīng)元,所以其對(duì)直接通路與間接通路的作用相反,即促進(jìn)前者而抑制后者,最終對(duì)運(yùn)動(dòng)起易化作用。丘腦底核與偏身投擲癥有關(guān)。紅核可發(fā)出紅核脊髓束,經(jīng)多突觸聯(lián)系興奮屈肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的功能主要表現(xiàn)為影響大腦皮質(zhì)興奮性,調(diào)節(jié)脊髓的牽張反射、肌緊張及內(nèi)臟活動(dòng),影響內(nèi)分泌腺活動(dòng)。

3 運(yùn)動(dòng)障礙疾病的生化基礎(chǔ)

神經(jīng)元之間的相互影響通過(guò)神經(jīng)化學(xué)調(diào)節(jié)物質(zhì)實(shí)現(xiàn),主要有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)兩大類。目前已知與基底節(jié)功能有關(guān)的遞質(zhì)有乙酰膽堿(Ach)、DA、γ-氨基丁酸(GABA)、Glu、5-羥色胺和組胺等;主要調(diào)質(zhì)有腦啡肽、P物質(zhì)、生長(zhǎng)抑素、縮膽囊素等。其中DA、Ach、GABA、Glu與運(yùn)動(dòng)障礙疾病的關(guān)系研究較多。

DA是由左旋多巴在多巴胺脫羧酶和磷酸吡多醛作用下脫羧而成,主要合成部位在黑質(zhì)致密帶細(xì)胞,然后沿黑質(zhì)紋狀體通路作用于新紋狀體的突觸后DA受體,其降解方式有兩種,即被B型單胺氧化酶催化形成二羥苯乙酸,或被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶催化形成3-O-甲基多巴,最終代謝產(chǎn)物均為高香草酸。

Ach由乙酰輔酶A及膽堿在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶催化下合成,釋放至突觸間隙后被乙酰膽堿酯酶降解。Ach與DA對(duì)新紋狀體神經(jīng)元的藥理作用相反,Ach作用為興奮性,DA為抑制性,兩者保持動(dòng)態(tài)平衡,這種平衡破壞會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙及肌張力變化。已經(jīng)證實(shí),帕金森氏病(PD)患者是由于DA釋放減少、Ach作用增強(qiáng)所致。

GABA是廣泛存在于腦組織中、具有抑制效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì),由Glu經(jīng)Glu脫羧酶催化合成,新紋狀體中小神經(jīng)元合成GABA后沿黑質(zhì)紋狀體通路運(yùn)輸至黑質(zhì),在黑質(zhì)、蒼白球中含量最高,釋放后的GABA通過(guò)GABA轉(zhuǎn)氨酶在維生素B6作用下去除氨基生成琥珀酸半醛。舊紋狀體中GABA含量減少,會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增多如舞蹈動(dòng)作等。

Glu可能是皮質(zhì)紋狀體興奮性纖維和丘腦底核興奮性神經(jīng)元的遞質(zhì)。正常情況下,皮質(zhì)紋狀體纖維的Glu釋放受到DA抑制(D2受體介導(dǎo))。PD患者的DA合成減少,由D2受體引起的Glu釋放抑制減弱或解除,故皮質(zhì)紋狀體纖維Glu釋放增多,間接通路過(guò)度激活。另外,PD時(shí)DA減少亦可經(jīng)間接通路使丘腦底核Glu能興奮性增加。有報(bào)道,Glu受體拮抗劑能使大鼠黑質(zhì)神經(jīng)元免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶(MPTP)的毒性作用。因此,Glu受體拮抗劑如CPP對(duì)PD有一定療效,其非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑美金剛也用于治療PD。

運(yùn)動(dòng)障礙疾病的發(fā)生除遞質(zhì)與調(diào)質(zhì)之外,尚受金屬物質(zhì)(特別是銅、鐵)代謝的影響。銅或鐵在紋狀體沉積可發(fā)生疾病,前者為肝豆?fàn)詈俗冃?HLD),后者為哈勒沃登-施帕茨綜合征。由于紋狀體血供豐富,對(duì)缺氧極為敏感,故一氧化碳中毒和腦缺氧均可產(chǎn)生繼發(fā)性帕金森病及不自主運(yùn)動(dòng)。

【常見(jiàn)類型】

常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病有以下幾種:

①PD:又名震顫麻痹,是常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,隨年齡增長(zhǎng)而增高。臨床以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要特征。

②小舞蹈病:又稱Sydenham舞蹈病、風(fēng)濕性舞蹈病,是風(fēng)濕熱在神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)表現(xiàn)。多見(jiàn)于兒童和青少年,其臨床特征為不自主的舞蹈樣動(dòng)作、肌張力降低、肌力減弱、自主運(yùn)動(dòng)障礙和情緒改變。本病可自愈,但易復(fù)發(fā)。

③HLD:亦稱Wil-son病,是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)。

④肌張力障礙:指主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過(guò)度收縮引起的以肌張力異常動(dòng)作和姿勢(shì)為特征的運(yùn)動(dòng)障礙疾病,依據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性;依據(jù)肌張力障礙部位分為局限性、節(jié)段性、偏身性和全身性;依據(jù)起病年齡分為兒童型、少年型和成年型。臨床類型包括扭轉(zhuǎn)痙攣、痙攣性斜頸、Meige綜合征和書(shū)寫痙攣等。

⑤原發(fā)性震顫(ET):也稱特發(fā)性震顫,呈常染色體顯性遺傳,震顫是唯一的臨床表現(xiàn)。疾病緩慢進(jìn)展或長(zhǎng)期不進(jìn)展。

⑥亨廷頓舞蹈病:也稱亨廷頓病,是常染色體顯性遺傳的基底節(jié)和大腦皮質(zhì)變性疾病,白種人發(fā)病率最高,我國(guó)較少見(jiàn)。

⑦抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征:又稱Tourette綜合征,多在2~15歲起病,男孩多見(jiàn)。表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)性和發(fā)聲性抽動(dòng),常伴有行為異常。其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳因素、紋狀體DA遞質(zhì)活動(dòng)過(guò)度或DA受體超敏有關(guān)。DA受體拮抗劑能有效控制抽動(dòng)癥狀。

⑧遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙:又稱遲發(fā)性多動(dòng)癥,是一種特殊而持久的錐體外系反應(yīng),主要見(jiàn)于長(zhǎng)期(1年以上)服用大劑量抗精神病藥的患者,減量或停服后最易發(fā)生。一般認(rèn)為長(zhǎng)期阻斷紋狀體多巴胺能受體后,后者反應(yīng)超敏所致。也可能與基底節(jié)GABA功能受損有關(guān)。

⑨僵人綜合征:是較罕見(jiàn)且病因不明的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其特點(diǎn)是軀干和近端肢體強(qiáng)直,導(dǎo)致連續(xù)運(yùn)動(dòng)困難,強(qiáng)直常由焦慮、突然運(yùn)動(dòng)或外界刺激引起,可產(chǎn)生間歇性痛性肌肉痙攣,發(fā)病以成人為主。

⑩不寧腿綜合征:也稱為Ekbom' s綜合征,發(fā)病率為2.5%~15%,患者常因肢體麻木、刺痛等不適而煩躁不安,故常被認(rèn)為系神經(jīng)官能癥失眠、激惹、肌肉痙攣、關(guān)節(jié)炎或老年化所致,最后多由神經(jīng)科醫(yī)生作出診斷。

?、Rett綜合征(RS):是女性特有的神經(jīng)、精神運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育停頓的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,Rett(1966)首先報(bào)道,并誤認(rèn)為該病病因與血氨增高有關(guān),直至1983年Hagberg報(bào)道35例和1988年制定典型RS的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)后,本病才在世界范圍內(nèi)受到普遍重視,其發(fā)病率近1/10000~1/220000,僅次于苯丙酮酸尿癥。

特發(fā)性震顫

【概述】

特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)亦稱原發(fā)性震顫，是以震顫為唯一表現(xiàn)的常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，普通人群的患病率為0.3%～1.7%，大于40歲為5?5%，70--~79歲為12.6%。1/3以上患者有陽(yáng)性家族史，呈常染色體顯性遺傳。發(fā)病機(jī)制不明。

【臨床表現(xiàn)】

(一)一般情況

起病隱襲，緩慢進(jìn)展。各年齡組均可發(fā)病，但多見(jiàn)于40歲以上的中、老年人。

(二)震顫特點(diǎn)

震顫頻率為 5~8Hz。主要表現(xiàn)為姿勢(shì)性震顫和(或)動(dòng)作性震顫，精神松弛或休息、靜止位時(shí)減輕或消失，情緒緊張、疲勞或受檢時(shí)加重。部分患者在飲酒后震顫可暫時(shí)緩解。

(三)震顫部位

通常從一側(cè)手部或前臂開(kāi)始，逐漸擴(kuò)展至同側(cè)上肢及對(duì)側(cè)上肢，也有從頭頸部首先出現(xiàn)。主要累及部位一般依次為：上肢(95%)、頭部(34%)、下肢(20%)、言語(yǔ)(12%)、面部和軀干(各5%)。

(四)無(wú)肌張力改變或運(yùn)動(dòng)緩慢等

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

中老年人經(jīng)常出現(xiàn)上肢姿勢(shì)性和(或)動(dòng)作性震顫，不伴其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查元異常，應(yīng)考慮ET的診斷。需注意與帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃?、甲亢等鑒別。

(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)

美國(guó)運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)和世界震顫研究組織提出ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1.核心標(biāo)準(zhǔn)①雙手及前臂的動(dòng)作性震顫;②無(wú)齒輪現(xiàn)象，不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征;③或僅有頭部震顫，但不伴有肌張力障礙。

2.次要標(biāo)準(zhǔn)①病程超過(guò)3年，有陽(yáng)性家族史;②飲酒后震顫減輕。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征，或在震顫發(fā)生前不久有外傷史;②由藥物、焦慮、抑郁、甲亢等引起的生理亢進(jìn)性震顫;③有心因性震顫的病史;④突然起病或分段進(jìn)展;⑤原發(fā)性直立性震顫;⑥僅有位置特異性或目標(biāo)特異性震顫，包括職業(yè)性震顫和原發(fā)性書(shū)寫震顫;⑦僅有言語(yǔ)、舌、頦或腿部震顫。

【治療方案及原則】

癥狀輕微、對(duì)工作和(或)生活未造成影響者可暫不用藥，癥狀明顯者需給予治療。

(一)藥物治療

1.Β-腎上腺素能阻滯劑 可用普萘洛爾(proprataol01，心得安)，10～20mg，每日3次，最大不超過(guò)90mg/d。?？梢鹦穆蕼p慢。下列情況擬為相對(duì)禁忌證：①心功能不全，特別是未獲良好控制時(shí);③二～三度房室傳導(dǎo)阻滯;③哮喘或其他支氣管痙攣疾病;④胰島素依賴性糖尿病，因?yàn)槠蛰谅鍫柲軌蜃钄嗵悄虿』颊叩脱菚r(shí)正常的腎上腺素能反應(yīng)。脈搏須保持在60次/分以上。其他少見(jiàn)的副作用包括疲乏、惡心、腹瀉、皮疹、陽(yáng)痿、抑郁等。阿羅洛爾(arot：inolol，阿爾馬爾)為13和僅腎上腺素能阻滯劑，10mg，每日3次，療效較佳，不良反應(yīng)較少，但價(jià)格較昂貴。

2.撲米酮(撲癇酮) 使用須從小劑量(25mg/d)開(kāi)始，緩慢逐增劑量，每次25mg，直至有效而不出現(xiàn)不良反應(yīng)，有效劑量為150～350mg/d，最大劑量不超過(guò)250mg，每日3次(極少用至此劑量)。副作用有眩暈、惡心、姿勢(shì)不穩(wěn)等。如果單一用藥無(wú)效時(shí)，可嘗試普萘洛爾和撲米酮聯(lián)合治療。

3.鎮(zhèn)靜劑可選用阿普唑侖0.2～0.4mg/次，氯硝西泮0.5～1.0mg/次，或苯巴比妥15～30mg/次，每次1/4～1/2片，每日3次，最大不超過(guò)1片/次，每日3次。不良反應(yīng)主要是嗜睡。

4.其他藥物鈣離子拮抗劑氟桂利嗪、尼莫地平、硝苯地平，碳酸酐酶抑制劑醋甲唑胺均可應(yīng)用。

(二)非藥物治療

1.A型肉毒毒素(BTX-A) BTX-A局部注射能有效減輕肢體、軟腭等部位的震顫，療效維持約3～6個(gè)月。副作用除有一定程度的暫時(shí)性肌無(wú)力外，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.手術(shù) 對(duì)于藥物正規(guī)治療無(wú)效、嚴(yán)重的單側(cè)ET患者，可考慮立體定向手術(shù)治療，如毀損術(shù)或深部電刺激治療。

帕金森病

【概述】

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)由Parkinson(1817)首先以震顫麻痹(paralysis agitans)的名稱描述。PD是以黑質(zhì)紋狀體多巴胺(DA)能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為特征的一種常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。60歲以上人群中患病率為1 000/10萬(wàn)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高，兩性分布差異不大。

【病因】

通常所稱的震顫麻痹或Parkinson病是指原發(fā)性者，是一種慢性進(jìn)行性腦變性病，至今病因尚不明，有認(rèn)為與年齡老化，環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性者又稱震顫麻痹綜合征或Parkinson綜合征，可因腦血管病(如腔隙梗塞)、藥源性(如服用酚塞嗪類或丁酰苯類抗精神病藥等)、中毒(一氧化碳、錳、汞等)、腦炎、腦外傷、腦腫瘤和基底節(jié)鈣化等引起，還有少數(shù)震顫麻痹癥狀則為某些神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)，如可見(jiàn)于進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性直立性低血壓等。

【病理】

原發(fā)性震顫麻痹的病理改變主要在黑質(zhì)和蘭斑，該處神經(jīng)細(xì)胞嚴(yán)重缺失和變性，色素明顯減少，胞漿內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性同心圓形玻璃樣的包涵體，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞呈反應(yīng)性增生。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，迷走神經(jīng)背運(yùn)動(dòng)核等也可有類似變化，蒼白球、殼核、大腦皮層等處神經(jīng)細(xì)胞亦顯減少，并可有老年性斑及Alzheimer神經(jīng)纏結(jié)。

目前認(rèn)為黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞變性導(dǎo)致的多巴胺缺乏，是引起本病的病理化學(xué)改變的關(guān)鍵。多巴胺在黑質(zhì)合成后，沿黑質(zhì)紋狀神經(jīng)通路運(yùn)送至新紋狀體，對(duì)新紋狀體具有抑制功能，因多巴胺的缺乏可致新紋狀體運(yùn)動(dòng)功能釋放，與此同時(shí)，對(duì)新紋狀體具有興奮功能的乙酰膽堿處于相對(duì)的優(yōu)勢(shì)。另外，多種神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、五羥色胺、P物質(zhì)，γ-氨基丁酸等的變化與失調(diào)對(duì)本病的癥狀也可產(chǎn)生復(fù)雜的影響。

【臨床表現(xiàn)】

多見(jiàn)于60歲以后發(fā)病，偶見(jiàn)于20多歲。起病隱襲，緩慢發(fā)展。癥狀出現(xiàn)孰先孰后因人而異。初發(fā)癥狀以震顫最多(60%～70%)，其次為步行障礙(12%)、肌強(qiáng)直(10%)和運(yùn)動(dòng)遲緩(10%)。癥狀常自一側(cè)上肢開(kāi)始，逐漸波及同側(cè)下肢、對(duì)側(cè)上肢及下肢。最常見(jiàn)的癥狀和體征為：

(一)震顫(trermor)

典型者為靜止性震顫，特點(diǎn)是緩慢的(3.5～7.0Hz)、中等幅度或粗大的震顫，震顫大多數(shù)在靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)出現(xiàn)，隨意活動(dòng)時(shí)減輕，情緒激動(dòng)、疲勞、緊張、焦慮時(shí)加重;入睡時(shí)停止;意向性動(dòng)作時(shí)減輕。多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手部)開(kāi)始，以拇指、食指和中指的掌指關(guān)節(jié)最為明顯，呈節(jié)律性搓丸樣動(dòng)作，4～6次/s，乃由協(xié)調(diào)肌和拮抗肌有節(jié)律的交替收縮所引起。隨病情的進(jìn)展，震顫漸波及同側(cè)下肢和對(duì)側(cè)上下肢，通常有上肢重于下肢，下頜、口唇、舌和頭部的震顫受累較少，多在病程后期出現(xiàn)。

(二)強(qiáng)直(rigidity)

區(qū)別于錐體系病損的肌張力增高不同的特點(diǎn)，是對(duì)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的彈性阻力增高，全身肌肉緊張度均增高，主動(dòng)肌和拮抗肌皆受累，且在被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的整個(gè)過(guò)程中阻力始終保持不變。強(qiáng)直主要影響軀干和肢體近端的肌肉，在病變過(guò)程早期即可出現(xiàn)。四肢因伸屈肌張力增高，致被動(dòng)伸屈其關(guān)節(jié)時(shí)呈均勻一致的阻抗而稱為鉛管樣強(qiáng)直，因?yàn)榘榘l(fā)的震顫引起周期性肌張力改變，其阻抗有斷續(xù)的停頓感，所以在被動(dòng)運(yùn)動(dòng)肢體時(shí)可觀察到齒輪樣強(qiáng)直(cogwheel rigidity)。面肌張力增高顯得表情呆板呈面具狀臉。眼肌強(qiáng)直可有眼還需轉(zhuǎn)動(dòng)緩慢，注視運(yùn)動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)粘滯現(xiàn)象。吞咽肌及構(gòu)音肌的強(qiáng)直則致吞咽不利、流涎以及語(yǔ)音低沉單調(diào)?；颊哒玖⑦M(jìn)呈低頭屈背、上臂內(nèi)收肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸直、手指內(nèi)收、拇指對(duì)掌、指間關(guān)節(jié)伸直，髖及膝關(guān)節(jié)略為彎曲的特有姿勢(shì)。

(三)運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesia)

包括自發(fā)性運(yùn)動(dòng)、聯(lián)合運(yùn)動(dòng)和自主運(yùn)動(dòng)障礙，這些運(yùn)動(dòng)障礙單獨(dú)或結(jié)合，再與肌強(qiáng)直一起造成多種特征性運(yùn)動(dòng)障礙，是影響患者生活能力和致殘的最主要的臨床表現(xiàn)。自發(fā)性運(yùn)動(dòng)減少，如面部表情缺乏和瞬目動(dòng)作減少，造成“面具臉”。聯(lián)合運(yùn)動(dòng)減少，如行走時(shí)上肢擺動(dòng)減少或消失。自主運(yùn)動(dòng)減少和緩慢表現(xiàn)為主動(dòng)意向運(yùn)動(dòng)的啟動(dòng)和制動(dòng)遲緩和拖延，表現(xiàn)為始動(dòng)困難和動(dòng)作緩慢?；颊叻怼⑵鹆?、行走、轉(zhuǎn)彎都顯得笨拙緩慢;書(shū)寫時(shí)字越寫越小，呈現(xiàn)“寫字過(guò)小征”;穿衣、梳頭、剃須、洗臉、刷牙、系鞋帶和扣紐扣、穿脫鞋襪或褲子等動(dòng)作難以完成。行走時(shí)步態(tài)緩慢拖曳，步伐變小變慢，腳幾乎不能離地，起步困難，行走失去重心，但一邁步即前沖不能立即停步或轉(zhuǎn)彎，往往越走越快呈前沖狀，稱為“慌張步態(tài)”。 行走時(shí)因姿勢(shì)反射障礙，缺乏上肢應(yīng)有的協(xié)同運(yùn)動(dòng)。由于口、舌、腭及咽部等肌肉運(yùn)動(dòng)障礙而引起流涎、言語(yǔ)單調(diào)和低音量(言語(yǔ)過(guò)慢，甚至導(dǎo)致言語(yǔ)訥吃)和吞咽困難。

(四)姿勢(shì)反射喪失和平衡障礙

姿勢(shì)反射喪失使患者失掉在運(yùn)動(dòng)中調(diào)節(jié)平衡的自發(fā)能力，故常常摔倒，最終患者獨(dú)自站立不能。從站位坐下時(shí)，整個(gè)身體摔砸到椅子上，患者的前沖小步、追趕重心是在保持平衡和避免摔倒。姿勢(shì)固定異常可影響頭、軀干、肢體或整個(gè)身體，導(dǎo)致頭前傾、軀干前傾或后傾的不穩(wěn)定位，在被輕推時(shí)難以保持直立且易摔倒。

(五)其他癥狀

(1)植物神經(jīng)功能障礙：患者汗液、唾液及皮脂分泌過(guò)多，常有頑固性便泌。

(2)精神癥狀和智能障礙：以情緒不穩(wěn)、抑郁多見(jiàn)，約15～30%患者有智能缺陷，以記憶力尤以近記憶力減退為明顯，嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為癡呆。

此外，還可有睡眠異常、疼痛、便秘、尿意遲緩、體位性低血壓、瞼痙攣，動(dòng)眼危象少見(jiàn)。反復(fù)輕敲眉弓上緣可誘發(fā)頻繁眨眼(Myerson征)。晚期患者可出現(xiàn)視幻覺(jué)。

【輔助檢查】

部分患者腦電圖見(jiàn)有異常，多呈彌漫性波活動(dòng)的廣泛性輕至中度異常。顱腦CT除腦溝增寬、腦室擴(kuò)大外，無(wú)其它特征性改變。腦脊液檢查在少數(shù)患者中可有輕微蛋白升高，倘有多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸和5-羥色胺代謝產(chǎn)物5羥吲哚醋的含量降低，對(duì)臨床癥狀尚不典型的早期患者可提供診斷線索。

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

中老年發(fā)病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩的帕金森綜合征患者，若其呈單側(cè)隱襲發(fā)病，緩慢發(fā)展，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)良好，臨床上可診斷為PD。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

常無(wú)診斷價(jià)值，下列檢查異常者可供參考：

1.腦脊液DA的代謝產(chǎn)物高香草酸(HVA)含量降低。

2.基因檢測(cè)少數(shù)家族性PD患者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)突變基因。

3.影像學(xué)檢查 常規(guī)CT或MRI可排除其他疾患，有鑒別診斷價(jià)值。

(三)鑒別診斷

根據(jù)發(fā)病年齡及典型臨床表現(xiàn)，診斷不難，但對(duì)臨床癥狀不典型的早期患者，可被忽略。

需與下列疾病相鑒別：

1、與繼發(fā)性震顫麻痹綜合征相鑒別：(1)腦血管性震顫麻痹綜合征：多發(fā)生在腔隙梗塞或急性腦卒中之后，有高血壓、動(dòng)脈硬化表現(xiàn)以及錐體束征、假性球麻痹等，顱腦CT檢查有助診斷。(2)腦炎后震顫麻痹綜合征：病前有腦炎歷史，見(jiàn)于任何年齡，常見(jiàn)動(dòng)眼危象(發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣)，皮脂溢出，流涎增多。(3)藥源性震顫麻痹綜合征：有服用吩噻嗪類等抗精神病藥或蘿芙木類降壓藥等病史，在不同環(huán)節(jié)干擾了兒茶酚胺的代謝而引起的，停藥后癥狀消失。(4)中毒性震顫麻痹綜合征：主要依據(jù)中毒病診斷，如病前有一氧化碳中毒等病史。

2、與各種原因引起的震顫相鑒別：(1)特發(fā)性震顫：震顫雖與本病相似，但無(wú)肌強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)徐緩癥狀，可有家族遺傳史，病程良性，少數(shù)或可演變成震顫麻痹。(2)老年性震顫：見(jiàn)于老年人，震顫細(xì)而快，于隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，無(wú)肌強(qiáng)直。(3)癔癥性震顫：病前有精神因素，震顫的形式、幅度及速度多變，注意力集中時(shí)加重，并有癔癥的其它表現(xiàn)。

3、與伴有震顫麻痹癥狀的某些中樞神經(jīng)多系統(tǒng)變性病相鑒別：如肝豆?fàn)詈俗冃?，原發(fā)性直立性低血壓，小腦橋腦橄欖萎縮癥等。這些疾病除有震顫麻痹癥狀外，還具有各病相應(yīng)的其它神經(jīng)癥狀，如小腦癥狀、錐體束征、眼肌麻痹等。

【治療方案及原則】

(一)治療原則

癥狀輕微無(wú)須特殊治療，應(yīng)鼓勵(lì)患者多作主動(dòng)運(yùn)動(dòng)。若疾病影響患者的日常生活和工作能力，則需采用藥物治療。藥物治療應(yīng)遵循從小劑量開(kāi)始，緩慢遞增，盡量以較小劑量取得較滿意療效;治療方案?jìng)€(gè)體化，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、癥狀類型、嚴(yán)重程度、職業(yè)情況等選擇具體藥物。宣傳和教育患者，本病目前不能根治，且呈緩慢進(jìn)展性，需要長(zhǎng)期配合，終身治療。

(二)藥物治療

藥物治療主要在提高腦內(nèi)多巴胺的含量及其作用以及降低乙酰膽堿的活力，多數(shù)患者的癥狀可因而得到緩解，但不能阻止病變的自然進(jìn)展?，F(xiàn)多主張當(dāng)患者的癥狀已顯著影響日常生活工作表示腦內(nèi)多巴胺活力已處于失代償期時(shí)，才開(kāi)始投藥，早期盡量采取理療，體療等方法治療為宜。

l.抗膽堿能藥 此類藥物有抑制乙酰膽堿的活力，相應(yīng)提高腦內(nèi)多巴胺的效應(yīng)和調(diào)整紋體內(nèi)的遞質(zhì)平衡。對(duì)震顫和強(qiáng)直有一定效果，但對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩療效較差，適用于早期輕癥，震顫突出且年齡較輕的患者的治療和作為左旋多巴的輔助藥物。常用藥物有：①苯海索(又名安坦)1～2mg，每日3次;②苯甲托品(cogentin)l~2mg，每日3次。此外有東莨菪堿、比哌立登(安克痙，akineton)等，作用均與安坦相似。主要副作用有VI干、視物模糊、便秘和排尿困難，嚴(yán)重者有幻覺(jué)、妄想。青光眼及前列腺增生患者禁用;因可影響記憶功能，故老年患者慎用。

2.多巴胺能藥： 藉此類藥物以補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的不足。外源性多巴胺不能進(jìn)入腦內(nèi)，但左旋多巴則可通過(guò)腦屏障，入腦后經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，以補(bǔ)充紋狀體內(nèi)多巴胺的嚴(yán)重不足而發(fā)揮效用。復(fù)方左旋多巴則系左旋多巴與本身不能透過(guò)血腦屏障的腦外脫羧酶抑制劑的混合制劑，可減少左旋多巴的腦外脫羧，從而增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的含量以減少左旋多巴的日劑量，減輕左旋多巴的周圍性付作用。

(1)左旋多巴：開(kāi)始劑量125～250mg，3次/日，每隔3～5天增加250mg，通常日劑量為3g，一般不超過(guò)5g，分4～6次于飯后服，日用劑量大小以療效較明顯而付作用較小為度。有效率約80%，對(duì)肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)徐緩較震顫效果為好。一般在用藥后的前3～5年內(nèi)療效較滿意，以后越來(lái)越差以致失效。因左旋多巴能通過(guò)血腦屏障的量有限，為提高療效、減少不良反應(yīng)，目前應(yīng)使用復(fù)方左旋多巴制劑，包括美多芭(madopar).和息寧(sinemet)，其中美多芭劑型有標(biāo)準(zhǔn)劑、緩釋劑和霰粒制劑;國(guó)內(nèi)僅有息寧控釋劑。

(2)美多巴：又稱芐絲肼多巴，是左旋多巴和腦外脫羧酶抑制劑甲基多巴肼的混合劑。美多巴“125”含左旋多巴100mg和芐絲肼25mg，相當(dāng)于左旋多巴500mg。第一周日服一片，以后每隔一周每日增加一片，一般日劑量8片，分次服用。

(3)信尼麥(Sinemet)：是左旋多巴和腦外脫羧酶抑制劑甲基多巴肼即卡比多巴的混合劑。兩者分別以10：1或4：1的比例，有10/100，25/250，25/100三種片劑，分母為左旋多巴含量，分子為甲基多巴肼含量均以mg計(jì)。信尼麥以10/100半片，3次/d開(kāi)始，以后每2-3天增加1片，一日劑量為6～8片。頑固難治病例可用25/100片劑，日劑量不超過(guò)4片。

左旋多巴和復(fù)方左旋多巴的副作用可分為周圍性和中樞性兩類。周圍性副作用多發(fā)生在服藥后近期，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)以外各系統(tǒng)的癥狀，如惡心、嘔吐、厭食、膚痛、心悸、心律不齊、位置性低血壓、尿失禁或尿潴留、血尿素氮增高等，因周圍各組織中多巴胺過(guò)多引起。復(fù)方左旋多巴對(duì)周圍性副作用相對(duì)較輕。中樞性副作用可有失眠、不安、抑郁、幻覺(jué)、妄想等精神癥狀;各種不隨意運(yùn)動(dòng)，如癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥(又稱運(yùn)動(dòng)障礙)和精神癥狀等。

癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙是常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多在用藥5～7年后出現(xiàn)。癥狀波動(dòng)主要有：①療效減退(wearing-off)或劑末惡化(end of dose deterioration)，處理可增加每日服藥次數(shù)，或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。②“開(kāi)一關(guān)”現(xiàn)象(on—off phenomenon)：是指突然的不能活動(dòng)和突然的行動(dòng)自如，可在幾分鐘至幾十分鐘內(nèi)交替出現(xiàn)，可試用多巴胺能(DA)受體激動(dòng)劑。以上的神經(jīng)癥狀多在長(zhǎng)期治療中出現(xiàn)，有的患者嚴(yán)重副作用而不得不被迫停藥。

異動(dòng)癥常表現(xiàn)為類似舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥的不自主運(yùn)動(dòng)，主要有：①劑峰異動(dòng)癥：出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(NN 1~2小時(shí))，減少?gòu)?fù)方左旋多巴單次劑量可減輕異動(dòng)現(xiàn)象，晚期患者需同時(shí)加用DA受體激動(dòng)劑。②雙相異動(dòng)癥：在劑初和劑末均可出現(xiàn)，可嘗試增加復(fù)方左旋多巴每次用藥劑量及服藥次數(shù)，或加用DA受體激動(dòng)劑。④肌張力障礙(dystonia)：常表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前，可在睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長(zhǎng)效DA受體激動(dòng)劑，或在起床前服用霰粒型美多芭或標(biāo)準(zhǔn)片;發(fā)生于劑末或劑峰的肌張力障礙，可對(duì)復(fù)方左旋多巴用量作相應(yīng)的增減。

精神癥狀的表現(xiàn)形式多種多樣，如生動(dòng)的夢(mèng)境、抑郁、焦慮、錯(cuò)覺(jué)、幻覺(jué)、欣快、輕躁狂、精神錯(cuò)亂和意識(shí)模糊等。對(duì)經(jīng)藥物調(diào)整無(wú)效的嚴(yán)重幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂、意識(shí)模糊，可加用抗精神病藥物氯氮平或奧氮平等。

4.DA受體激動(dòng)劑一般主張與復(fù)方左旋多巴合用，發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨(dú)應(yīng)用。均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。副作用與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀的發(fā)生率較高。

值得注意的是，應(yīng)用左旋多巴或復(fù)方左旋多巴期間不宜與維生素B6、A型單胺氧化酶抑制劑如吩噻嗪類、蘿芙木類以及利眠寧、安定等藥合用。凡有嚴(yán)重肝、腎、心臟功能障礙、精神病患者、青光眼、潰瘍病時(shí)忌用。

3、多巴胺能受體激動(dòng)劑：此類藥物直接作用于紋狀體上的多巴胺受體而起到治療作用，可與左旋多巴合用或在左旋多巴失效時(shí)應(yīng)用。常用的DA受體激動(dòng)劑有：

(1)溴隱亭：為一麥角多肽類藥物，能選擇地作用于D2受體，增強(qiáng)多巴胺的作用。0.625mg，每日2次，每3～7天加0.625mg，劑量7.5~15mg/d，最大不超過(guò)20mg/d。主要副作用有惡心、嘔吐、厭食、便秘、倦睡、失眠、心慌、體位性低血壓等。

(2)里舒麥角晶堿：為半合成麥角膺堿，能選擇性地激活D2受體，作用比溴隱亭強(qiáng)但時(shí)間短，可以0.1mg/d開(kāi)始，逐漸增量至療效滿意或日劑量3mg為止。主要副作用有血小板減少、惡心、嘔吐、血壓改變、短暫血清轉(zhuǎn)氨酶增高等。

(3)培高利特(pergolide)：初始劑量0.025mg，每日1次，每隔3～5天增加0.025mg，逐漸增量，一般有效劑量為每日0.75--1.5mg，分3次口服。

(4)泰舒達(dá)緩釋片(trastal SR)：初始劑量50mg，每日1、次，每周增加50mg，一般治療劑量為150~250mg，分3 7欠口服。其他藥物有：克瑞帕(cripar)、卡麥角林(cabergoline)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、麥角乙脲(1isuride)、阿樸嗎啡(apomorphine)，國(guó)內(nèi)無(wú)藥。

4.金剛烷胺(arnantadine) 能加強(qiáng)突觸前合成和釋放多巴胺，減少多巴胺的重吸收，尚有抗膽堿能作用。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有輕度改善作用，可與抗膽堿能藥或左旋多巴合用。用量100mg，每日2次。本藥服藥后1～10天即可見(jiàn)效，但失效也快，幾個(gè)月后70～80%患者療效減退。副作用有惡心、失眠、頭痛、精神錯(cuò)亂等，腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。

5.單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 丙炔苯丙胺(deprenyl，selegiline)與復(fù)方左旋多巴合用有協(xié)同作用，與大劑量維生素E合用可作為神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用于早期輕癥患者。用法為2.5～5mg，每日2次，宜在早、中午服用，不宜傍晚后應(yīng)用，以免引起失眠。副作用有口干、食欲不振、體位性低血壓等，胃潰瘍者慎用，不能與SSRI合用。

6.兒茶酚一氧位一甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑 entacapone(珂丹，comtan)與復(fù)方左旋多巴合用可增強(qiáng)后者療效，單獨(dú)使用無(wú)效。有效劑量為100～200mg，每日3～4次VI服。副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口于、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變淺等。tolcapone(答是美，tasmar)因出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟毒性致死病例，不推薦使用。

(三)手術(shù)治療

適用于癥狀局限于一側(cè)或一側(cè)癥狀相對(duì)較重，經(jīng)藥物治療無(wú)效或難于忍受藥物付作用，而年齡相對(duì)較輕的患者?？勺髂X立體定向手術(shù)破壞丘腦腹外側(cè)核或蒼白球，能緩解癥狀，但可復(fù)發(fā)，少數(shù)患者術(shù)后可引起輕偏癱等并發(fā)癥。近來(lái)來(lái)采取自體腎上腺髓質(zhì)或胎兒黑質(zhì)腦內(nèi)移植術(shù)，以增加腦內(nèi)多巴胺含量，其療效尚在探索中。丘腦底核(subthalamic muclens)的深部腦刺激術(shù)(DBS)。適用于藥物治療失效、不能耐受或出現(xiàn)異動(dòng)癥的患者。對(duì)年齡較輕、單側(cè)震顫、肌強(qiáng)直為主者效果較好，但術(shù)后仍需藥物治療，但癥狀改善和用藥量減少。

(四)康復(fù)治療

本病除以上治療外，應(yīng)鼓勵(lì)患者量力活動(dòng)，并可配合體療、理療，可施行語(yǔ)音語(yǔ)調(diào)、面部肌肉、四肢與軀干、步態(tài)與姿勢(shì)平衡等鍛煉。晚期患者應(yīng)加強(qiáng)護(hù)理和生活照顧，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，防止并發(fā)癥，延緩全身衰竭的發(fā)生。

小舞蹈病

【概述】

小舞蹈病又稱Sydenham舞蹈病(Sydenham chorea)、風(fēng)濕性舞蹈病，由Sydenham(1684)首先描述，是風(fēng)濕熱在神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)表現(xiàn)。多見(jiàn)于兒童和青少年，臨床以舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、肌張力降低、情緒改變?yōu)榕R床特征的一種彌散性腦病。本病可自愈，但有復(fù)發(fā)者。

【病因與病理】

本病與風(fēng)濕病密切相關(guān)，常為急性風(fēng)濕病的一種表現(xiàn)，孕婦發(fā)生的妊娠性舞蹈病也多為風(fēng)濕性舞蹈病的復(fù)發(fā)。也可見(jiàn)于猩紅熱、白喉等其它感染性疾病之后。

本病病變主要在大腦皮層、紋狀體、小腦、黑質(zhì)等外，呈一種非特異性可逆性炎性病變，病變部位血管充血，血管周圍淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，神經(jīng)細(xì)胞彌散性變性。

【臨床表現(xiàn)】

(一)一般情況

好發(fā)于5～15歲兒童，女性多于男性。通常呈亞急性起病，早期常有不安寧、易激動(dòng)、注意力不集中等表現(xiàn)，隨著不自主運(yùn)動(dòng)的日趨明顯而引起注意?？珊喜L(fēng)濕熱的癥狀，如發(fā)熱、扁桃體炎、關(guān)節(jié)炎和(或)風(fēng)濕性心臟病的表現(xiàn)。

(二)舞蹈樣運(yùn)動(dòng)

是一種快速、不規(guī)則、跳動(dòng)方式和元意義的不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為擠眉弄眼、吐舌、佯笑、聳肩、伸臂、踢腿等動(dòng)作。手持物品易跌落，舉止笨拙?？梢蚯榫w緊張而加劇，入睡后消失。

(三)肌張力降低

伸手時(shí)有特殊的姿勢(shì)，即腕關(guān)節(jié)屈曲、掌指關(guān)節(jié)過(guò)伸、手臂旋前。兩上肢平舉過(guò)頭時(shí)可見(jiàn)手掌和前臂過(guò)度內(nèi)旋(旋前肌征)與患者握手時(shí)可感其握力時(shí)緊時(shí)松(盈虧征)。

(四)共濟(jì)失調(diào)

指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)、快速輪替動(dòng)作、直線行走不能精確完成。

(五)精神癥狀

可有失眠、躁動(dòng)、不安、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、妄想等精神癥狀，稱為躁狂性舞蹈病。有些患者的精神癥狀可與軀體癥狀同樣顯著，以至呈現(xiàn)舞蹈性精神病。隨著舞蹈樣運(yùn)動(dòng)消除，精神癥狀很快緩解。

按損傷部位表現(xiàn)為：

(一)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀

1、底節(jié)癥狀：表現(xiàn)為突發(fā)、急促、不規(guī)則、無(wú)目的的舞蹈樣不自主動(dòng)作。常起自一側(cè)肢體，然后波及對(duì)側(cè)，有肢癥狀多較下肢重，偶也可限于一側(cè)，不時(shí)的出現(xiàn)手指屈伸，翻舉旋臂、踢腿屈膝等動(dòng)作。面肌的不自主動(dòng)作可見(jiàn)擠眉弄眼、張口吐舌等，猶如作鬼臉。軀干部肌肉可出現(xiàn)突膚挺胸、脊背歪扭等動(dòng)作。倘影響吞咽、構(gòu)音及呼吸肌時(shí)可致吞咽、構(gòu)音障礙及呼吸不規(guī)則。以上不自主動(dòng)作在情緒激動(dòng)時(shí)加劇、安靜時(shí)減輕、睡眠時(shí)消失。嚴(yán)重者幾乎整日不停，影響日常生活和無(wú)法行立坐臥。

2、大腦皮層癥狀：情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)，常影響睡眠和休息，嚴(yán)重者可有精神錯(cuò)亂和躁動(dòng)等。

3、小腦癥狀：肌張力明顯降低，腱反射減弱甚至消失，動(dòng)作苯拙，共濟(jì)失調(diào)。

(二)全身癥狀

多數(shù)患者在病前或有的在病程中有發(fā)熱、咽痛、扁桃腺炎、關(guān)節(jié)疼痛等見(jiàn)風(fēng)濕癥狀，心臟受累時(shí)可有心率增快、心臟擴(kuò)大和雜音。

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

依據(jù)起病年齡、特征性舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、隨意運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、肌張力降低等，若伴有急性風(fēng)濕病的其他表現(xiàn)(關(guān)節(jié)炎、扁桃體炎、心臟病、血沉增快等)，在排除其他運(yùn)動(dòng)疾病后可以診斷。應(yīng)注意與下列疾病鑒別。

1、習(xí)慣性痙攣：也多見(jiàn)于兒童，但其不自主動(dòng)作作為多限于某些肌肉或肌群的刻板而重復(fù)的強(qiáng)迫動(dòng)作，與本病不同。

2、抽動(dòng)一穢語(yǔ)綜合征：好發(fā)生于男性兒童，病程慢性持久而癥狀則有波動(dòng)。除多發(fā)性肌肉抽動(dòng)外，可有不自主發(fā)聲以及語(yǔ)言動(dòng)作異常，如猥褻性言語(yǔ)和動(dòng)作。

3、肝豆?fàn)詈俗冃裕憾嘣谇嗌倌陼r(shí)起病，也可表現(xiàn)有舞蹈樣不自主動(dòng)作，但起病緩慢，進(jìn)行性加重，有銅代謝障礙以及家族遺傳史等可資鑒別。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.血清學(xué)白細(xì)胞增加，血沉增快，C反應(yīng)蛋白效價(jià)、粘蛋白、抗鏈球菌溶血素“0”滴度、抗鏈球菌DNA酶B滴度升高。由于小舞蹈病多發(fā)生在鏈球菌感染后2～3個(gè)月甚至6--8個(gè)月時(shí)，故不少患者發(fā)生舞蹈樣運(yùn)動(dòng)時(shí)鏈球菌血清學(xué)檢查常為陰性。

2.咽拭子培養(yǎng)可查見(jiàn)A組溶血型鏈球菌。

3.腦電圖無(wú)特異性，常為輕度彌漫性慢活動(dòng)。

4.影像學(xué)檢查29%~85%的患者頭部CT可見(jiàn)尾狀核區(qū)低密度灶及水腫，MRI顯示尾狀核、殼核、蒼白球增大，Tz加權(quán)像顯示信號(hào)增強(qiáng)，臨床好轉(zhuǎn)時(shí)消退。

【治療方案及原則】

(一)一般處理

輕癥患者臥床休息即可，保持環(huán)境安靜，降低室內(nèi)亮度，避免刺激，防止外傷，適當(dāng)配用鎮(zhèn)靜劑。保護(hù)因不自主動(dòng)作可能帶來(lái)的意外損傷，進(jìn)富含營(yíng)養(yǎng)及易消化的飲食。

(二)病因治療

確診本病后，無(wú)論病癥輕重，如有發(fā)熱、咽痛等癥狀時(shí)應(yīng)加用青霉素。均應(yīng)使用青霉素或其他有效抗生素治療，10～14天為一療程。同時(shí)針對(duì)風(fēng)濕給予水楊酸鈉或療效欠佳可加用潑尼松(潑尼松)，癥狀消失后再逐漸減量至停藥。

(三)對(duì)癥治療

舞蹈癥狀可用地西泮2.5～5mg，或硝西泮5.0～7.5mg，或丁苯那嗪25mg，每日2～3次;泰必利50～100mg或氯丙嗪12.5～25nag，每日2～3次;亦可用氟哌啶醇0.5～1mg，每日2～3次。后3種藥物需注意觀察是否誘發(fā)錐體外系副作用。部分患者舞蹈樣運(yùn)動(dòng)恢復(fù)后，經(jīng)一定時(shí)日還可復(fù)發(fā)，應(yīng)定期隨訪至20歲以后，復(fù)發(fā)者需再行治療。

【病程和預(yù)后】

本病預(yù)后良好，多在2～3月內(nèi)完全恢復(fù)。少數(shù)可遺留一些輕微神經(jīng)體征，如突發(fā)的隨意動(dòng)作、動(dòng)作不協(xié)調(diào)等。約1/3患者可有復(fù)發(fā)。

肝豆?fàn)詈俗冃?/span>

【概述】

肝豆?fàn)詈俗冃杂址QWilson病(WD)，是以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳病。由于WD基因(位于13q14.3)編碼的蛋白(ATP7B酶)突變，導(dǎo)致血清銅藍(lán)蛋白合成不足以及膽道排銅障礙，血清自由態(tài)銅增高，并在肝、腦、腎等器官沉積，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀和體征。本病好發(fā)于青少年，臨床表現(xiàn)為銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)變性等多臟器病損。該病是全球性疾病，世界范圍的患病率約為30/100萬(wàn)，我國(guó)的患病率及發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美。

【病因及發(fā)病機(jī)理】

銅是人體所必須的微量元素，正常人每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與α2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅苧蛋白后再釋入血液中，部分銅通過(guò)膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅苧蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。

肝臟在銅代謝中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝臟內(nèi)銅蘭蛋白合成的減少及通過(guò)膽汁排銅的缺陷可能是其主要環(huán)節(jié)。本病銅代謝障礙的具體表現(xiàn)有：血清總銅量和銅苧蛋白減少而疏松結(jié)合部分的銅量增多，肝臟排泄銅到膽汁的量減少，尿銅排泄量增加，許多器官和組織中有過(guò)量的銅沉積尤以肝、腦、角膜、腎等處為明顯。過(guò)度沉積的銅可損害這些器官的組織結(jié)構(gòu)和功能而致病。

【病理】

肝臟。體積縮小，外表及切面可見(jiàn)大小不等的結(jié)節(jié)，鏡下示肝細(xì)胞變性、壞死及萎縮，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，膽小管增多，結(jié)締組織增生等壞死性肝硬化改變。

腦。以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部分。殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見(jiàn)繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。

角膜。在其后彈力層的內(nèi)皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積，稱K-F環(huán)。

【臨床表現(xiàn)】

本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣，主要癥狀為：

(一)肝癥狀

以肝病作為首發(fā)癥狀者約占40%～50%，兒童患者約80%發(fā)生肝臟癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝臟受累程度和臨床表現(xiàn)存在較大差異，部分患者表現(xiàn)為肝炎癥狀，如倦怠、乏力、食欲不振，或無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高;大多數(shù)患者表現(xiàn)為進(jìn)行性肝腫大，質(zhì)較硬而有觸痛，繼而進(jìn)展為肝硬化、脾腫大、脾功能亢進(jìn)，出現(xiàn)黃疸、腹水、食管靜脈曲張、上消化道出血及肝昏迷等;一些患兒表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭伴有肝銅釋放人血而繼發(fā)的Coomb陰性溶血性貧血。也有不少患者并無(wú)肝腫大，甚至肝縮小。

(二)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)的患者約占40%～59%，其平均發(fā)病年齡比以肝病首發(fā)者晚10年左右。銅在腦內(nèi)的沉積部位主要是基底節(jié)區(qū)，故神經(jīng)系統(tǒng)癥狀突出表現(xiàn)為錐體外系癥狀。最常見(jiàn)的癥狀是以單側(cè)肢體為主的震顫，逐漸進(jìn)展至四肢，震顫可為意向性、姿位性或幾種形式的混合，震幅可細(xì)小或較粗大，也有不少患者出現(xiàn)撲翼樣震顫。肌張力障礙常見(jiàn)，累及咽喉部肌肉可導(dǎo)致言語(yǔ)不清、語(yǔ)音低沉、吞咽困難和流涎;累及面部、頸、背部和四肢肌肉引起動(dòng)作緩慢僵硬、起步困難、肢體強(qiáng)直，甚至引起肢體或(和)軀干變形。部分患者出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作或指劃動(dòng)作。WD患者的少見(jiàn)癥狀是周圍神經(jīng)損害、括約肌功能障礙、感覺(jué)癥狀。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。

(三)精神癥狀

精神癥狀的發(fā)生率約為10%～51%。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見(jiàn)，表現(xiàn)為注意力分散，導(dǎo)致學(xué)習(xí)成績(jī)下降、失學(xué)，嚴(yán)重者面無(wú)表情，口常張開(kāi)、智力衰退。其余還有：情感障礙，如暴躁、欣快、興奮、淡漠、抑郁等;行為異常，如生活懶散、動(dòng)作幼稚、偏執(zhí)等，少數(shù)患者甚至自殺;還有幻覺(jué)、妄想等。極易被誤診為精神分裂癥、躁狂抑郁癥等精神疾病。

(四)眼部癥狀

具有診斷價(jià)值的是銅沉積于角膜后彈力層而形成的Kayser-Fleischer(K—F)環(huán)，呈黃棕色或黃綠色，以角膜上、下緣最為明顯，寬約1.3ram左右，嚴(yán)重時(shí)呈完整的環(huán)形。應(yīng)行裂隙燈檢查予以肯定和早期發(fā)現(xiàn)。7歲以下患兒此環(huán)少見(jiàn)。

(五)腎癥狀

腎功能損害因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，主要表現(xiàn)為腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)血尿(或鏡下血尿)、蛋白尿、腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿、腎性佝僂病。部分患者還會(huì)發(fā)生腎鈣質(zhì)沉積癥和腎小管性酸中毒。持續(xù)性氨基酸尿可見(jiàn)于無(wú)癥狀患者。

(六)血液系統(tǒng)癥狀

主要表現(xiàn)為急性溶血性貧血，可與其它癥狀同時(shí)存在或單獨(dú)發(fā)生，推測(cè)可能與肝細(xì)胞破壞致銅離子大量釋放人血，引起紅細(xì)胞破裂有關(guān)。還有繼發(fā)于脾功能亢進(jìn)所致的血小板、粒細(xì)胞、紅細(xì)胞減少，以鼻、齒齦出血、皮下出血為臨床表現(xiàn)。

(七)骨骼肌肉癥狀

2/3的患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，還有較常見(jiàn)的是骨及軟骨變性、關(guān)節(jié)畸形、X形腿或。形腿、病理性骨折、腎性佝僂病等。少數(shù)患者發(fā)生肌肉癥狀，主要表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌痛、肌萎縮。

(八)其他

其他病變包括：皮膚色素沉著、皮膚黝黑，以面部和四肢伸側(cè)較為明顯;魚(yú)鱗癬、指甲變形。內(nèi)分泌紊亂如葡萄糖耐量異常、甲狀腺功能低下、月經(jīng)異常、流產(chǎn)等。少數(shù)患者可發(fā)生急性心律失常。

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

1.多于青少年期起病。任何患者，特別是40歲以下者發(fā)現(xiàn)有下列情況應(yīng)懷疑WD，須進(jìn)一步檢查：

2.其他病因不能解釋的肝臟疾病、持續(xù)血轉(zhuǎn)氨酶增高、持續(xù)性氨基酸尿、暴發(fā)性肝炎合并溶血性貧血。其他病因不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是錐體外系疾病;精神障礙。有神經(jīng)、精神、肝臟、K-F環(huán)等臨床癥狀和體征?？梢刹∪?，應(yīng)在裂隙燈下檢查角膜色素環(huán)，可為陽(yáng)性，常可籍以診斷。對(duì)早期及癥狀不典型的病人，易于誤診，如手顫、無(wú)力、情緒易波動(dòng)者可誤認(rèn)為神經(jīng)癥，應(yīng)予警惕。對(duì)兒童期的肝病和原因不明反復(fù)發(fā)作的溶血，也應(yīng)想到本病而進(jìn)行深入的檢查。

3.常有家族遺傳史。家族史中有相同或類似疾病的患者，特別是先證者的近親，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。在同胞中可發(fā)現(xiàn)類似病人或雜合子基因攜帶者，按常染色全隱性遺傳方式，父母親也是雜合子。對(duì)先證者的一級(jí)親屬均應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)檢查(血清銅、銅苧蛋白、尿銅等)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療癥狀前期病人和進(jìn)行遺傳咨詢。

(二)鑒別診斷

對(duì)疑似患者應(yīng)進(jìn)行下列檢查，以排除或肯定WD的診斷：

1.實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)所有疑似患者都應(yīng)進(jìn)行下列檢查：

(1)血清銅藍(lán)蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是診斷WD重要依據(jù)之一。成人CP正常值為270～370mg/L(27～37mg/d1)，新生兒的血清CP為成人的1/5，此后逐年增長(zhǎng)，至3～6歲時(shí)達(dá)到成人水平。96 9，6～98%的WD患者CP降低，其中90%以上顯著降低(0.08g/L以下)，甚至為零。雜合子的CP值多在0.10～O.23g/L之間，但CP正常不能排除該病的診斷。

(2)尿銅：尿銅增高也是診斷WD的重要依據(jù)之一。正常人每日尿銅排泄量為0.047～0.55umol/24h(3～35ug/24h)。未經(jīng)治療的WD患者尿排銅量可略高于正常人甚至達(dá)正常人的數(shù)倍至數(shù)十倍，少數(shù)患者也可正常。

(3)肝銅量：肝銅測(cè)定是診斷WD最重要的生化證據(jù)，但肝穿為創(chuàng)傷性檢查，目前尚不能作為常規(guī)的檢測(cè)手段。

(4)血清銅：正常成人血清銅為11～22umol/L(70～140ug/d1)，90%的WD患者血清銅降低，低于9.4umol/L(60ug/d1)有診斷價(jià)值。須注意，腎病綜合征、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和失蛋白腸病也出現(xiàn)血清銅降低。

2.影像學(xué)檢查 顱腦CT多顯示雙側(cè)對(duì)稱的基底節(jié)區(qū)、丘腦密度減低，多伴有不同程度的腦萎縮。MRI多于基底節(jié)、丘腦、腦于等處出現(xiàn)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，約34%伴有輕至中度腦萎縮，以神經(jīng)癥狀為主的患者CT及MRI的異常率顯著高于以肝癥狀為主的WD患者。影像學(xué)檢查雖無(wú)定性價(jià)值，但有定位及排除診斷的價(jià)值。

3. 電生理檢查。腦電圖可有節(jié)律不規(guī)則、低幅或高幅度慢波、癇性放電等。腦誘發(fā)電位，尤其是腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位多有異常，反映腦干部位組織和功能的受損。

4. 組織微量銅測(cè)定。體外培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞和肝、腎活檢組織中含銅量增高。

本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現(xiàn)可與肝豆?fàn)詈俗冃韵嗨?，但發(fā)病年齡較晚，伴原發(fā)肝病，無(wú)家族史銅代謝障礙的相應(yīng)表現(xiàn)。

(三)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.肝、腎病史，肝、腎病征和(或)錐體外系病征。

2.銅生化異常 主要是CP顯著降低(<0.08g/L);肝銅增高(237.6ug/g肝干重);血清銅降低(<9.4umol/L);24小時(shí)尿銅增高(>1.57umol/24h)。

3.角膜K—F環(huán)陽(yáng)性。

4.陽(yáng)性家族史。

5.基因診斷。

符合1、2、3或1、2、4可確診WD;符合l、3、4而CP正常或略低者為不典型WD(此種情況少見(jiàn));符合上述l～4條中的2條，很可能是WD(若符合2、4可能為癥狀前患者)，此時(shí)可參考腦MRI改變、肝臟病理改變、四肢骨關(guān)節(jié)改變等。

基因診斷雖然是金標(biāo)準(zhǔn)，但因WD的突變已有200余種，因此基因檢測(cè)目前仍不能作為常規(guī)檢測(cè)方法。

【治療方案及原則】

(一)治療目的

1.排除積聚在體內(nèi)組織過(guò)多的銅。

2.減少銅的吸收，防止銅在體內(nèi)再次積聚。

3.對(duì)癥治療，減輕癥狀，減少畸形的發(fā)生。

(二)治療原則

1.早期和癥狀前治療，越早治療越能減輕或延緩病情發(fā)展，尤其是癥狀前患者。同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)本病是唯一有效治療的疾病，但應(yīng)堅(jiān)持終身治療。

2.藥物治療

(1)螯合劑：

①右旋青霉胺(D-penicillamine，商品名cuprimine、depen)：是首選的排銅藥物，尤其是以肝臟癥狀為主者。以神經(jīng)癥狀為主的患者服用青霉胺后1～3個(gè)月內(nèi)癥狀可能惡化，而且約有37%～50%的患者癥狀會(huì)加重，且其中又有50%不能逆轉(zhuǎn)。使用前需行青霉素皮試，陰性者方可使用。青霉胺用作開(kāi)始治療時(shí)劑量為15～25mg/kg，宜從小劑量開(kāi)始，逐漸加量至治療劑量。然后根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)決定逐漸減量至理想的長(zhǎng)期維持劑量。本藥應(yīng)在進(jìn)餐前2小時(shí)服用。青霉胺促進(jìn)尿排銅效果肯定，大約10%～30%的患者發(fā)生不良反應(yīng)。青霉胺的副作用較多，如發(fā)熱、皮疹、胃腸道癥狀、多發(fā)性肌炎、腎病、粒細(xì)胞減少、血小板降低、維生素B6缺乏。長(zhǎng)期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無(wú)力、免疫復(fù)合體腎炎、紅斑狼瘡等。應(yīng)補(bǔ)充維生素B6 VitB6 20mg，3/d，對(duì)預(yù)防一些不良反應(yīng)有益。

②曲恩汀或三乙撐四胺雙鹽酸鹽(trientine，triethylene tetralTline dihydrochloride)：本藥排銅效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺。250mg，每日4次，于餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。本藥最適合用于不能使用青霉胺的WD患者。但國(guó)內(nèi)暫無(wú)供應(yīng)。

③其他排銅藥物：包括二巰基丙醇(BAL，因副作用大已少用)、二巰基丁二酸鈉(Na-DMS)、二巰基丁二酸膠囊、二巰基丙磺酸鈉(DMPS)等重金屬離子螯合劑。二巰基丙醇(BAL)。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一療程。副作用有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、粘膜燒灼感、注射局部硬結(jié)等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次一療程，或二巰基丁二酸鈉，每次1～2g(成人)，配成5%濃度溶液緩慢靜注，10次一療程。后兩藥作用與BAL相似，驅(qū)酮作用較BAL強(qiáng)，副作用較小。以上三種藥物可間歇交替使用。

(2)阻止腸道對(duì)銅吸收和促進(jìn)排銅的藥物：

①鋅制劑：鋅制劑的排銅效果低于和慢于青霉胺，但不良反應(yīng)低，是用于WI)維持治療和癥狀前患者治療的首選藥物;也可作為其他排銅藥物的輔助治療。硫酸鋅。毒性較低，可長(zhǎng)期服用。餐前半小時(shí)服200mg，3/d，并可根據(jù)血漿鋅濃度不超過(guò)30.6μmol/L加以調(diào)整，與D青霉胺合用時(shí)，兩者至少相距2h服用，以防鋅離子在腸道內(nèi)被D青霉胺絡(luò)合。其他常用的鋅劑還有醋酸鋅、甘草鋅、葡萄糖酸鋅等。鋅劑應(yīng)飯后服藥，副作用有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木、燒灼感。鋅劑(以醋酸鋅為代表)的致畸作用被FDA定為A級(jí)，即無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。②四硫鉬酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TTM)：該藥能在腸道內(nèi)與蛋白和銅形成復(fù)合體排出體外，可替代青霉胺用作開(kāi)始驅(qū)銅治療，但國(guó)內(nèi)無(wú)藥。

3.低銅蛋白飲食治療 避免攝入高銅食物，如貝類、蝦蟹、動(dòng)物內(nèi)臟和血、豆類、堅(jiān)果類、巧克力、咖啡、瘦肉、豬肝、羊肉等，勿用銅制炊具;禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物?？山o予高氨基酸或高蛋白飲食。

4.對(duì)癥治療：

非常重要，應(yīng)積極進(jìn)行。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是錐體外系癥狀、精神癥狀、肝病、腎病、血液和其他器官的病損，應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。脾腫大合并脾功能亢進(jìn)者，特別是引起血液三種系統(tǒng)都降低者應(yīng)行脾切除手術(shù);對(duì)晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治療手段。(1)保肝治療。多種維生素，能量合劑等。(2)針對(duì)錐體外系癥狀，可選用安坦2mg，3/d或東莨菪鹼，0.2mg，3/d，口服。(3)如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮質(zhì)激素或血漿替換療法。

【預(yù)后】

本病應(yīng)堅(jiān)持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。

亨廷頓病

【概述】

亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)又稱Huntington舞蹈病、遺傳性舞蹈病或慢性進(jìn)行性舞蹈病，是一種常染色體顯性遺傳的基底節(jié)和大腦皮質(zhì)變性疾病，由George Huntington(1872年)首先詳細(xì)報(bào)道。目前認(rèn)為本病是由于HD相關(guān)基因IT l5(interesting transcript 1 5)5’端CAG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。

【臨床表現(xiàn)】

(一)一般情況

通常成年(30～50歲)起病，少數(shù)為青少年(約占5%～10%)，男女性別無(wú)明顯差別。絕大多數(shù)有陽(yáng)性家族史。

(二)起病過(guò)程

隱襲起病，進(jìn)行性加重，主要表現(xiàn)為不隨意的舞蹈樣動(dòng)作和逐浙進(jìn)展的智力衰退、精神障礙，并最終發(fā)展成為癡呆。

(三)舞蹈樣運(yùn)動(dòng)

多為首發(fā)癥狀，始于顏面部及上肢，逐漸擴(kuò)展至全身。舞蹈樣運(yùn)動(dòng)多較快速，幅度大，元目的，表現(xiàn)為不自主的張口、撅嘴、伸舌、扮鬼臉、聳肩、頭前屈后仰、手足舞動(dòng)等，情緒激動(dòng)時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。常合并有書(shū)寫、言語(yǔ)等困難。

(四)精神異常和癡呆

多數(shù)患者在不自主運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)數(shù)年后逐漸出現(xiàn)精神異常，少數(shù)患者精神癥狀先于舞蹈樣運(yùn)動(dòng)。早期多表現(xiàn)為注意力低下，計(jì)算力、記憶力、定向力下降，視空間及記憶障礙等。抑郁最常見(jiàn)，還有情感淡漠、退縮、易激惹、欣快、幻覺(jué)和妄想等，有時(shí)有自殺企圖或犯罪行為。上述癥狀逐漸加重，最后發(fā)展成為癡呆。

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

中年起病的進(jìn)行性加重的舞蹈癥、癡呆和人格改變，陽(yáng)性家族史，輔以CT或MRI的特征發(fā)現(xiàn)，排除其他以舞蹈為特征的疾病，可以臨床診斷。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查

1.基因檢測(cè) 陽(yáng)性可確診本病。

2.影像學(xué)檢查

(1)腦CT或MRI檢查可見(jiàn)尾狀核頭部和殼核萎縮、腦室系統(tǒng)擴(kuò)大，尾狀核萎縮的程度與本病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

(2)PET檢查可見(jiàn)基底節(jié)區(qū)腦局部糖代謝率明顯減少。

(三)鑒別診斷

本病需與老年性舞蹈病、小舞蹈病、肝豆?fàn)詈俗冃院蜕倌晷团两鹕〉辱b別。

【治療方案及原則】

目前尚無(wú)特效治療方法，主要是針對(duì)多巴胺活動(dòng)過(guò)度、膽堿能活動(dòng)受抑制以及腦內(nèi)γ一氨基丁酸(GABA)減少等生化改變進(jìn)行藥物治療，同時(shí)進(jìn)行對(duì)癥支持治療，緩解癥狀，減輕患者的痛苦。

(一)藥物治療

1.針對(duì)DA活動(dòng)過(guò)度的藥物

(1)DA受體阻滯劑：首選氟哌啶醇(haloperido1)。由于該藥可引起靜坐不能、急性錐體外系反應(yīng)以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等副作用，所以宜從小劑量開(kāi)始，緩慢加量，直到滿意控制舞蹈樣運(yùn)動(dòng)。開(kāi)始時(shí)可給予l mg，每日2次，逐漸加量至6～1 0mg/d，分3次口服。其他藥物有：舒必利5 0～100mg，每日3次;泰必利(tiapride)，100mg，每日3次;氯丙嗪12.5～50mg，每日2～3次;奮乃靜2～4mg，每日2～3次。均應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸增量，一旦出現(xiàn)錐體外系副作用，可予安坦2mg，每日2～3次。

(2)阻止中樞DA儲(chǔ)藏的藥物：如利血平0.1～0.25mg，每日3次;丁苯那嗪25mg，每日3次。

2.增加GABA作用的藥物 可用丙戊酸鈉、異煙肼(INH)，但療效不肯定，已少用。

3.增加Ach的藥物水楊酸毒扁豆堿(pIaysostigmine)能抑制膽堿酯酶的活性，阻止Ach降解。

(二)其他癥狀治療

1.焦慮、抑郁癥狀明顯者可首選用選擇性5一羥色胺重吸收抑制劑(SS—RI)，如百優(yōu)解(氟西汀，floxetine)、賽樂(lè)特(帕羅西丁，paroxetine)和左洛復(fù)(舍曲林，sertraline)等。

2.精神異常明顯者可用氯氮平、奧氮平、維思通等治療。

3.躁動(dòng)不安者可用苯二氮革類藥物如地西泮、氯硝西泮或硝西泮。

4.肌強(qiáng)直明顯者可給予復(fù)方左旋多巴如美多芭、息寧控釋劑等抗帕金森病藥物。

(三)心理治療

應(yīng)給予重視。加強(qiáng)護(hù)理以減少并發(fā)癥。

對(duì)于基因診斷陽(yáng)性者，應(yīng)給予必要的遺傳咨詢并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。

肌張力障礙

【概述】

肌張力障礙(dystonia)是主動(dòng)肌與拮抗肌收縮不協(xié)調(diào)或過(guò)度收縮引起的以肌張力異常動(dòng)作和姿勢(shì)為特征的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。依據(jù)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性;根據(jù)肌張力障礙的部位分為全身性、局限性、節(jié)段性、偏側(cè)性和多發(fā)性;按發(fā)病年齡可分為兒童型和成人型。

【臨床表現(xiàn)】

(一)扭轉(zhuǎn)痙攣(torsiorl spasm)

是全身性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(torsiorl dystonia)，臨床以四肢、軀干或全身劇烈不隨意扭轉(zhuǎn)動(dòng)作和姿勢(shì)異常為特征?？煞譃椋?/span>

1.特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙 兒童期起病的肌張力障礙通常有家族史，出生及發(fā)育史正常，多為特發(fā)性。癥狀常自一側(cè)或雙側(cè)下肢開(kāi)始，逐漸進(jìn)展至廣泛不自主扭轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)異常，導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙。

2.繼發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙成年期起病的肌張力障礙多為散發(fā)，可查到病因。癥狀常自上肢或軀干開(kāi)始，約20%的患者最終發(fā)展為全身性肌張力障礙，一般不發(fā)生嚴(yán)重致殘。體檢可見(jiàn)異常運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)，如手臂過(guò)度前旋姿勢(shì)伴屈腕及手指伸展，腿伸直和足跖屈內(nèi)翻，軀干過(guò)屈或過(guò)伸等，以軀干為軸扭轉(zhuǎn)最具特征性;可出現(xiàn)扮鬼臉、痙攣性斜頸、瞼痙攣、口一下頜肌張力障礙等，缺乏其他神經(jīng)系統(tǒng)體征。

(二)局限性肌張力障礙

可為特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙的某些特點(diǎn)孤立出現(xiàn)，如痙攣性斜頸、瞼痙攣、口一下頜肌張力障礙、痙攣性發(fā)音困難(聲帶)和書(shū)寫痙攣(一側(cè)上肢)等。有家族史的患者可作為特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙頓挫型，元家族史者可代表成年發(fā)病型的局部表現(xiàn)，但成人發(fā)病的局限性肌張力障礙也可有家族基礎(chǔ)，為常染色體顯性遺傳，與18p31(DYT7)基因突變有關(guān)。

1.痙攣性斜頸(spasmodic torticollis) 是胸鎖乳突肌等頸部肌群陣發(fā)性不自主收縮引起頸部向一側(cè)扭轉(zhuǎn)，通常30～40歲起病，女性較多。早期常為發(fā)作性，后期頸部持續(xù)偏向一側(cè)。受累肌肉常有痛感，亦可見(jiàn)肌肉肥大，可因情緒激動(dòng)而加重，頭部得到支持時(shí)可減輕，睡眠時(shí)消失。

2.Meigc：綜合征主要累及眼肌和口、下頜肌肉，表現(xiàn)為瞼痙攣和口一下頜肌張力障礙，二者都可作為孤立的局限性肌張力障礙出現(xiàn)，為Meige綜合征不完全型，若二者合并出現(xiàn)為完全型。瞼痙攣(blepllarospasril)表現(xiàn)為不自主眼瞼閉合，痙攣持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘。多為雙眼，少數(shù)由單眼起病澌波及雙眼，精神緊張、閱讀、注視時(shí)加重，在講話、唱歌、張口、咀嚼和笑時(shí)減輕，睡眠時(shí)消失?？谝幌骂M肌張力障礙(oromandibular dystorlia)表現(xiàn)為不自主張口閉口、撅嘴和縮攏口唇、伸舌扭舌等。嚴(yán)重者可使下頜脫臼、牙齒磨損以至脫落，撕裂牙齦，咬掉舌和下唇，影響發(fā)聲和吞咽等，講話、咀嚼可觸發(fā)痙攣，觸摸下頜或壓迫下頦部可減輕，睡眠時(shí)消失。

3.書(shū)寫痙攣(writer’s cramp) 執(zhí)筆書(shū)寫時(shí)手和前臂出現(xiàn)的肌張力障礙姿勢(shì)，表現(xiàn)為握筆如握匕首，手臂僵硬，手腕屈曲，肘部不自主地向外弓形抬起，手掌面向側(cè)面等，但做其他動(dòng)作正常。本病尚可表現(xiàn)為其他職業(yè)痙攣如彈鋼琴、打字，以及使用螺絲刀或餐刀等。藥物治療通常無(wú)效，讓患者學(xué)會(huì)用另一只手完成這些任務(wù)是必要的。

4.多巴反應(yīng)性肌張力障礙(Dopa—respc)nsive dystonia，DRD) 或稱Seg—aWa病，是常染色體顯性遺傳疾病，多于兒童期發(fā)病(1～9歲)，常見(jiàn)于女孩，表現(xiàn)有肌張力障礙性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)異常，肌張力障礙有明顯的日間周期性變化，在下午、傍晚和夜間加重。對(duì)小劑量左旋多巴療效明顯?；純阂部珊喜⒄痤澋扰两鹕C合征的癥狀和體征。

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷

根據(jù)病史、特征性不自主運(yùn)動(dòng)和異常姿勢(shì)通常不難診斷，診斷特發(fā)性扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙必須排除其他原因繼發(fā)的肌張力障礙。特發(fā)性者的實(shí)驗(yàn)室檢查為正常，而繼發(fā)性者的實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)異常。

(二)鑒別診斷

本病需與面肌痙攣、頸部骨骼肌先天性異常導(dǎo)致的先天性斜頸(K1ippel—Feil畸形)、僵人綜合征等鑒別。

【治療方案及原則】

對(duì)繼發(fā)性肌張力障礙患者首先要進(jìn)行病因治療。對(duì)癥治療包括藥物、局部注射A型肉毒素、外科治療。對(duì)局限性或節(jié)段性肌張力障礙可首選口服藥物或局部注射A型肉毒素，對(duì)全身性肌張力障礙宜采用口服藥物加選擇性局部注射A型肉毒素。藥物或A型肉毒素?zé)o效的嚴(yán)重病例可考慮外科治療。

(一)藥物治療

對(duì)扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙和局限性肌張力障礙予以藥物治療，可部分改善異常運(yùn)動(dòng)。①抗膽堿能藥：鹽酸苯海索(安坦)1～2mg，每日3次，逐漸增至可耐受的劑量而達(dá)到控制癥狀。②地西泮2.5～5mg或硝西泮5～7.5mg，每日3次。③氟哌啶醇首服每日1次05mg，后逐漸加量至l～2mg，每日3次;氯丙嗪12.5～50mg，每日3次;泰必利100～150mg，每日3 7欠;或舒必利0.1～0.2g，每日3次。④左旋多巴：用小劑量對(duì)一種特發(fā)性扭轉(zhuǎn)痙攣?zhàn)儺愋?多巴反應(yīng)性肌張力障礙)有戲劇性效果。⑤力奧來(lái)素(Baclofen)和卡馬西平也可能有效。

(二)A型肉毒素

局部注射A型肉毒素(botulinum toxin A)療效較佳，注射部位選擇痙攣?zhàn)顕?yán)重的肌肉或肌電圖顯示明顯異常放電的肌群，如痙攣性斜頸可選擇胸鎖乳突肌、頸夾肌、斜方肌等3對(duì)肌肉中的4塊作多點(diǎn)注射;瞼痙攣和口一下頜肌張力障礙分別選擇眼裂周圍皮下和口輪匝肌多點(diǎn)注射;書(shū)寫痙攣?zhàn)⑸涫芾奂∪庥袝r(shí)會(huì)有幫助。劑量應(yīng)個(gè)體化，療效可維持3～6個(gè)月，重復(fù)注射有效。

(三)外科治療

對(duì)嚴(yán)重痙攣性斜頸患者可行副神經(jīng)和上頸段神經(jīng)根切斷術(shù)，部分病例癥狀可緩解，但可復(fù)發(fā)。丘腦損毀術(shù)或腦深部電刺激術(shù)對(duì)某些偏側(cè)肢體肌張力障礙可能有效。

Tourette綜合征

【概述】

Tourette 綜合征(TS)或Gilles de 1a Tourette綜合征是兒童期發(fā)病，臨床以運(yùn)動(dòng)性和發(fā)聲抽動(dòng)(tic)為主要癥狀的慢性疾病。抽動(dòng)(tic)是突然的、快速的、元目的性或半目的性、反復(fù)的、間歇性、無(wú)節(jié)律性和刻板的運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲。

【臨床表現(xiàn)】

(一)臨床癥狀

1.發(fā)病年齡和病程 臨床表現(xiàn)特征為時(shí)輕時(shí)重的運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)(tic)。發(fā)病年齡一般在3～8歲。首發(fā)癥狀多為眨眼和面部抽動(dòng)，其后幾年相繼出現(xiàn)其他部位的運(yùn)動(dòng)性和發(fā)聲抽動(dòng)，至10歲后抽動(dòng)達(dá)到高峰，一般于19～20歲時(shí)抽動(dòng)的嚴(yán)重程度明顯減少和減輕。很少病例出現(xiàn)自傷性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)。成年發(fā)病的病情嚴(yán)重。

2.抽動(dòng)(tic) 簡(jiǎn)單的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)只累及單個(gè)或一組肌肉，常造成快速的抽動(dòng)運(yùn)動(dòng)，稱作陣攣抽動(dòng)(clonic tics);或?yàn)槁倪\(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為短暫性持續(xù)性異常姿勢(shì)，稱為肌緊張不全抽動(dòng)(dystonic tics);或表現(xiàn)為等張收縮，稱作強(qiáng)直抽動(dòng)(tonic tics)。

簡(jiǎn)單的陣攣抽動(dòng)常表現(xiàn)為眨眼、擠鼻、頭和肢體抽動(dòng)、聳肩、撅嘴。肌緊張不全抽動(dòng)包括掙續(xù)的閉眼(眼瞼痙攣)、眼睛偏斜、磨牙、張嘴、斜頸和扭肩。強(qiáng)直抽動(dòng)的典型表現(xiàn)為腹肌和肢體肌肉緊張。復(fù)雜性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)表現(xiàn)為搖頭，彎腰或旋轉(zhuǎn)，用手拂拭頭發(fā)，投擲和擊打動(dòng)作，蹦跳和腳踢，做粗魯和無(wú)禮的手勢(shì)，抓握生殖器，做下流或淫穢的姿態(tài)或手勢(shì)(cowopraxia)，模仿他人的姿態(tài)(ech()praxia)，偶有呃逆和作嘔的表現(xiàn)。某些復(fù)雜的反復(fù)性運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲，先序有或伴有焦慮或恐懼的感覺(jué)，覺(jué)得若不迅速做這些運(yùn)動(dòng)將有厄運(yùn)發(fā)生，則應(yīng)考慮其為強(qiáng)迫行為。

簡(jiǎn)單的發(fā)聲抽動(dòng)表現(xiàn)為嗤鼻聲、清喉嚨聲、作咕噥聲、嘯叫、尖叫、咳嗽、犬吠聲、吹氣、作吸吮聲。復(fù)雜的發(fā)聲抽動(dòng)包括講有意義的話語(yǔ)，如說(shuō)或喊淫穢或猥褻言語(yǔ)，或其他有傷風(fēng)化的詞句或短語(yǔ)(coprolalia)，或重復(fù)他人的詞句或短語(yǔ)(echolalia)，以圾重復(fù)自己的語(yǔ)言，特別是句子最后的音節(jié)、詞句或短語(yǔ)(palilalia)。穢褻語(yǔ)癥是最使人煩惱的癥狀，約少于1/2的患者有此癥狀。

抽動(dòng)多表現(xiàn)為眨眼、聳肩、撅嘴、扭頭等運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)，以及發(fā)咕噥聲、嗤鼻聲、清喉嚨聲和犬吠聲等發(fā)聲抽動(dòng)。復(fù)雜性抽動(dòng)有做鬼臉、摸捏鼻子、拍打和甩動(dòng)上肢、蹦跳、觸摸他人，很少可有自傷動(dòng)作，以及不自主的說(shuō)淫穢或猥褻言語(yǔ)(copro1alia)、重復(fù)言語(yǔ)(palilalia)、模仿言語(yǔ)(echolalia)。

運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)常先序以感覺(jué)先兆，如局部感覺(jué)異常和不適，抽動(dòng)能消除這種不適感。

TS的抽動(dòng)特征是患者能主動(dòng)地抑制抽動(dòng)，這是區(qū)別于其他不自主運(yùn)動(dòng)如舞蹈病、肌緊張不全、手足徐動(dòng)癥、肌陣攣和陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)過(guò)多障礙等的特征。抽動(dòng)的另一特征是患者的精神或體力活動(dòng)集中在某件事物時(shí)(如玩游戲機(jī)、彈琴或打球)，抽動(dòng)消失或減輕。另外，抽動(dòng)特征有暗示性，也因緊張、興奮、煩惱、疲勞和受熱而加重和惡化。經(jīng)一段時(shí)間的緊張后松弛時(shí)，抽動(dòng)會(huì)增多，如放學(xué)回家時(shí)。抽動(dòng)于睡眠時(shí)消失。

3.共存病(coexisting disorder) 除抽動(dòng)外，TS患者還可有：

(1)類似發(fā)育性口吃的言語(yǔ)不流利，眨眼增加，細(xì)微的眼運(yùn)動(dòng)紊亂(和眼掃視有關(guān))，輕度運(yùn)動(dòng)控制障礙(書(shū)法不佳)，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。

(2)注意一缺陷一活動(dòng)過(guò)多疾患(attention-deficit—hyl3eractivity disorder，ADHD)：是各種類型的行為障礙中最常見(jiàn)的。

(3)強(qiáng)迫癥(obsessive-coIilpulsive disoreler，OCD)。

(4)其他行為障礙：控制沖動(dòng)不良和不能控制憤怒，造成情感暴發(fā)，不適當(dāng)?shù)男怨?，反社?huì)或?qū)剐袨?，以及焦慮和抑郁、自傷和偏頭痛。

(二)TS發(fā)病的基因和環(huán)境因素

1.基因因素TS有家族高發(fā)病例的報(bào)道。幾個(gè)候選基因也曾被評(píng)價(jià)，包括多巴胺受體基因(DRDl，DRD2，DRD4，DRD5)，多巴胺傳遞體和去甲腎上腺素能基因(ADRA2a，ADRA2C，DBH)和幾個(gè)5一羥色胺能基因(5一HTT)，這些位點(diǎn)的基因變異不可能是疾病易感性的主要因素，而等位基因可能有重要的累加效應(yīng)。

2.環(huán)境因素與TS發(fā)病機(jī)制有關(guān)的非遺傳因素得到確認(rèn)的危險(xiǎn)因素見(jiàn)表4—1。

TS的可能危險(xiǎn)因素

1.基因易感性

2.妊娠和圍生期的危險(xiǎn)因素

(1)妊娠頭3個(gè)月的嚴(yán)重惡心和嘔吐

(2)妊娠期母親嚴(yán)重的精神心理壓力(應(yīng)急)

(3)妊娠期母親飲用咖啡(>2杯/天)，吸煙(>10支/天)或飲酒(少量/天)

(4)單卵雙胎出生時(shí)體重低

(5)出生時(shí)體重低的兒童有腦實(shí)質(zhì)病變，腦室擴(kuò)大或二者皆有

(6)出生時(shí)有暫時(shí)性缺氧或缺血(產(chǎn)程>24小時(shí))，使用產(chǎn)鉗，臍帶繞頸，胎兒宮內(nèi)窒息

(7)Apgar評(píng)分低

3.嚴(yán)重的精神心理外傷，每天反復(fù)的精神壓力(如被同學(xué)或同事嘲弄和奚落)，或極度的情感激動(dòng)的

4.反復(fù)的鏈球菌感染，伴有感染后的自身免疫反應(yīng)

5.藥物的濫用

(1)雄性激素

(2)慢性間斷性應(yīng)用可卡因和其他精神刺激藥物

6.共存其他疾病

(1)運(yùn)動(dòng)過(guò)多疾病

(2)學(xué)習(xí)能力殘障

(3)抑郁癥

(4)躁狂抑郁

【診斷要點(diǎn)】

(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)

DSM-Ⅳ將抽動(dòng)(tic)病分為三型：Tourette綜合征、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)病(chronic motor or Vocal tic disorder)和暫時(shí)性抽動(dòng)病(ttansient tic disorder)。

1.TS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Tourette綜合征DSM-Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.多發(fā)性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和一種或多種發(fā)聲抽動(dòng)同時(shí)存在，但不一定同時(shí)出現(xiàn)

2.抽動(dòng)必須1天內(nèi)多次發(fā)生(一般呈陣發(fā))，每天都有發(fā)作或呈間斷性，總時(shí)間超過(guò)1年(無(wú)抽動(dòng)期不能連續(xù)超過(guò)3個(gè)月)

3.發(fā)病年齡<18歲

4.抽動(dòng)的解剖定位、次數(shù)、頻率、復(fù)雜性和嚴(yán)重性隨日寸間而變異

5.抽動(dòng)不是由藥物(如抗精神病藥物)或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦炎)所造成

6.癥狀造成社會(huì)、學(xué)習(xí)和職業(yè)活動(dòng)和功能障礙

2.慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)病和暫時(shí)性抽動(dòng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 若只有運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)(而不是二者)，則診斷為“慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)病”;若單一或多發(fā)運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)每天(或幾乎每天)發(fā)作多次，持續(xù)至少4周，但不連續(xù)超過(guò)12個(gè)月，則診斷為“暫時(shí)性抽動(dòng)病"。暫時(shí)性抽動(dòng)病見(jiàn)于12%10歲以前的Tourette綜合征患兒。

(二)鑒別診斷

需與之鑒別的抽動(dòng)有：

1.原發(fā)性抽動(dòng)

(1)散發(fā)性抽動(dòng)：

1)暫時(shí)性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)(<1年)。

2)慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)(>1年)。

3)成年發(fā)病(復(fù)發(fā)性)抽動(dòng)。

4)Tourette綜合征。

5)原發(fā)性肌緊張不全。

(2)遺傳性抽動(dòng)疾病：

1)Tourette綜合征。

2)Huntington病。

3)原發(fā)性肌緊張不全。

4)神經(jīng)棘紅細(xì)胞癥。

5)Hallervorden-Spatz病或神經(jīng)變性疾病伴腦鐵沉積癥，1型。

6)結(jié)節(jié)硬化。

7)Wilson病。

2.繼發(fā)性抽動(dòng)

(1)感染：如腦炎、Creutzfeldt-Jakob病、神經(jīng)梅毒、Sydenharn舞蹈癥。

(2)藥物遲發(fā)性抽動(dòng)：amphetamines，methylphenidate，pernoline，L-Dopa，cocaine，carbamazepine，卡馬西平，苯妥英鈉，拉莫三嗪(1ain—otrigine)，抗精神病藥，和其他多巴胺受體阻滯劑。

(3)中毒：如CO中毒。

(4)發(fā)育疾?。壕癜l(fā)育遲鈍綜合征，染色體異常，孤獨(dú)癥一Asperger綜合征。

(5)染色體疾?。篋own綜合征，脆性X綜合征。

(6)其他：頭外傷，卒中，神經(jīng)皮膚綜合征，神經(jīng)精神分裂癥，神經(jīng)變性病。

(三)其他相關(guān)的臨床表現(xiàn)和疾病

1.刻板，習(xí)慣和怪癖。

2.自傷行為。

3.運(yùn)動(dòng)性不安。

4.靜坐不能。

5.強(qiáng)迫癥。

6.過(guò)度震驚。

7.Jumping Frenchmen of Maine綜合征。

(四)與Sydenham舞蹈癥、熊貓癥(PANDAS)和 Sandifer綜合征的鑒別

1.Sydenham舞蹈癥.(Sydenham chorea，SC) SC是急性風(fēng)濕熱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變異型，亦多發(fā)生于兒童，病理生理是鏈球菌感染后，產(chǎn)生的抗A型?-溶血性鏈球菌(group A beta—hemolytic streptococcus，GABHS)和自身蛋白起交叉反應(yīng)誘發(fā)炎性自身免疫反應(yīng)?？笹ABHS抗體與神經(jīng)元細(xì)胞交叉反應(yīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是基底節(jié)造成炎性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為SC型運(yùn)動(dòng)異常。

(1)臨床上從不自主運(yùn)動(dòng)的臨床特點(diǎn)得以區(qū)別，SC的運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)為：

1)投擲癥。

2)面部做鬼臉。

3)舌肌束震顫。

4)精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制喪失。

5)肌張力低下。

6)運(yùn)動(dòng)不持續(xù)(擠奶工手)。

7)步態(tài)紊亂。

8)言語(yǔ)異常(構(gòu)音障礙和暴發(fā)語(yǔ)言)。

(2)可有先序以鏈球菌感染病史和最近的風(fēng)濕熱病史，SC也可為風(fēng)濕熱的第一臨床表現(xiàn)。

(3)SC發(fā)病較快，為自限性疾病。

(4)藥物治療效果顯著，為控制不自主運(yùn)動(dòng)常用的藥物有：丙戊酸鈉，卡馬西平，多巴胺能阻滯劑(如氟哌啶醇，雖對(duì)控制不自主運(yùn)動(dòng)有效，但不良反應(yīng)過(guò)多不推薦常規(guī)使用)。多常規(guī)使用類固醇藥物。

2.PANDAS癥或熊貓癥(JLN自身免疫神經(jīng)精神疾患伴隨鏈球菌感染- pediatric autoimrnune neuropsychiatric disorders associated with Streptococcal infections，PANDAS)PANDAS是指一組有強(qiáng)迫癥(OCD)和(或)如Tourette綜合征等抽動(dòng)癥的患兒，特征是其癥狀于鏈球菌感染后出現(xiàn)或惡化。

患者血清中可檢出自身抗體或特殊的淋巴細(xì)胞標(biāo)記物，故認(rèn)為與急性風(fēng)濕熱和Sydenharn舞蹈癥的病原因子GABHS觸發(fā)基因易感兒童發(fā)生OCD和抽動(dòng)癥。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是“分子模仿”(molecular mimicry)，意即鏈球菌的細(xì)胞壁蛋白和人體的心臟瓣膜、關(guān)節(jié)和腦特別是基底節(jié)部位的蛋白相似，故免疫反應(yīng)誘發(fā)的抗體也將損害這些組織。

故先序的鏈球菌感染后抽動(dòng)癥可能是部分TC患者的病因，PANDAS作為獨(dú)立的病種雖尚有爭(zhēng)議，但至少可認(rèn)為其是TS的亞型。部分患者對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療有一定療效，抗生素預(yù)防性治療的效果尚不能肯定。

PANDAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)和兒童PANDAS的治療指南見(jiàn)

PANDAS的5項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.存在OCD和(或)抽動(dòng)疾患(DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn))

2.兒童期發(fā)病，介于3歲和青春期開(kāi)始(青春前期)

3.發(fā)作性或陣發(fā)性(episodic)病程，特征為急性、嚴(yán)重性發(fā)病和明顯的癥狀惡化

4.癥狀的惡化在時(shí)間上和GABHS感染相關(guān)(2或更多次)

5.癥狀惡化時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)異常(惡化時(shí)出現(xiàn)活動(dòng)過(guò)多、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)、抽動(dòng))

1.兒童突發(fā)0CD和(或)抽動(dòng)疾患，應(yīng)予48小時(shí)的咽細(xì)菌培養(yǎng)測(cè)定有無(wú)鏈球菌感染。培養(yǎng)陽(yáng)性，應(yīng)迅速給予抗生素標(biāo)準(zhǔn)治療1 0天

2.若突發(fā)0CD和(或)抽動(dòng)癥狀發(fā)生在就醫(yī)以前4～6周，應(yīng)作抗鏈球菌抗體的血清試驗(yàn)(ASO和抗- Dnase B)，同時(shí)作 48小時(shí)咽培養(yǎng)以證實(shí)有GABHS的先序感染，在無(wú)陽(yáng)性GABHS培養(yǎng)時(shí)，不宜給予抗生素治療

3.癥狀呈陣發(fā)性的兒童應(yīng)前瞻性地檢查GABHS感染，必須在0CD和(或)抽動(dòng)癥狀復(fù)發(fā)時(shí)作

6ABHS咽培養(yǎng)，或4～6周后測(cè)定血的抗鏈球菌抗體

4.在患兒確診為PANDAS ，抗生素預(yù)防治療與否取決于患兒個(gè)體的臨床指征。迅速診斷和適當(dāng)處理GABHS感染是需要的

5.免疫調(diào)節(jié)治療(如血漿置換和靜脈免疫球蛋白)只適用于急性發(fā)病和癥狀嚴(yán)重的PANDAS患兒，免疫調(diào)節(jié)治療有相當(dāng)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，只能用于病情嚴(yán)重的患者

注：(1)PANDAS—pediatric autoimrnune disorders associated with streptclcoccal infections，熊貓{茬;

(2)GABHS—Grup A beta-hemolytic streptococcus，A型β-溶血性鏈球菌;

(3)OCD=obsessive-compulsive disorder，強(qiáng)迫癥;

(4)ASO=antistreptolysin O，抗鏈球菌溶血素0;

(5)ant-Dnase B—antideoxyribonuclease B，抗脫氧核糖核酸酶B

3.Sandifer綜合征(Sandifer syndrome) 是兒童和青少年期的上胃腸道疾病合并的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于胃一食管反流(gastro—oesophateal refux)伴有痙攣性斜頸和肌緊張不全性身體運(yùn)動(dòng)。點(diǎn)頭和轉(zhuǎn)頭，伸頸，作咕嚕聲，肢體翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)和嚴(yán)重的肌張力低下。這些不自主運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是緩解胃酸反流造成的不適。胃一食管反流得到處理后，癥狀可得以消失。Sandifer綜合征在存有腦病的患者更易出現(xiàn)，如Brachman—de Lange綜合征(也稱作Cornelia de Lange綜合征或Amsterdam侏儒，臨床特征為特殊面容、多毛癥、大理石皮膚和面部皮膚呈藍(lán)色，骨骼異常，智力衰退，以及異常的哭聲，一般早期死亡)等腦病。該綜合征的肌緊張不全性異常運(yùn)動(dòng)和異常發(fā)音可被誤診為Tourette綜合征，因Sandifer綜合征的認(rèn)識(shí)度較低，故未被列入教科書(shū)的鑒別診斷中。

【治療方案及原則】

1.教育患者、家屬、老師、同學(xué)和同事，以及其他和患者有接觸的人正確認(rèn)識(shí)和對(duì)待該病，給患者在身心上創(chuàng)造正常的生活、學(xué)習(xí)和工作的安逸環(huán)境。

2.抽動(dòng)的藥物治療 曾有多種藥物用于控制抽動(dòng)發(fā)作，我國(guó)現(xiàn)在多首選氟哌啶醇(haloperidol)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于TS的抗精神病藥物只有氟哌啶醇和匹莫齊特(哌迷清，pimozide)。另外，可樂(lè)定(clonidine)抗抽動(dòng)的效果雖不如氟哌啶醇，但不良反應(yīng)小，也可與氟哌啶醇合用。最近臨床研究證實(shí)多巴胺受體阻滯劑pergolide和ropinirole除能改善抽動(dòng)外，且對(duì)共存的ADHD有效。

氟哌啶醇口服應(yīng)從小劑量開(kāi)始逐漸增加，0.25~0.5mg/d，逐漸增到3～4mg/d，部分患者小劑量如lmg/d即可獲得滿意的效果。TS患者因需長(zhǎng)期服用，故須警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，包括過(guò)度疲勞、體重增加、心境惡劣、帕金森綜合征、智力遲鈍、記憶障礙、人格改變、感覺(jué)似“生性怪癖”。

靜坐不能、學(xué)校和社會(huì)恐怖、性欲喪失、性行為障礙，特別是慢性高劑量用藥可出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)過(guò)多障礙(tardive dyskinesia)，突然斷藥可出現(xiàn)角弓反張。

可樂(lè)定初始劑量為0.05mg/d，逐漸增量到0.15--0.30mg/d。因可樂(lè)定的半衰期為6小時(shí)，故日劑量需分3～4次服用。有穿皮貼劑可以替代多次口服用藥，每周更換1次即可。與氟哌啶醇數(shù)日內(nèi)即可見(jiàn)效不同，可樂(lè)定起效緩慢，需數(shù)周甚或更長(zhǎng)時(shí)間方可顯現(xiàn)效果，而大劑量應(yīng)用見(jiàn)效快，但會(huì)出現(xiàn)鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。

其他多巴胺受體阻滯劑如pergolide和ropinirole也證實(shí)對(duì)控制抽動(dòng)和改善OCD的癥狀皆有效。

【預(yù)后】

96%的患者于11歲以前發(fā)病，平均發(fā)病年齡為5.6歲(3~8歲最多)，至10歲時(shí)抽動(dòng)發(fā)展至最嚴(yán)重，至18歲時(shí)1/2的患者抽動(dòng)可停止。抽動(dòng)持續(xù)至成人者，抽動(dòng)的嚴(yán)重性也明顯減輕。抽動(dòng)不成脅生命，也不會(huì)縮短壽命，大部分患者可擁有幾近正常的生活，能勝任所從事的任何工作。作家、數(shù)學(xué)家、音樂(lè)家、演員、工程師、運(yùn)動(dòng)選手和外科醫(yī)生中TS患者大有人在。美國(guó)某著名籃球和棒球選手是TS患者，前第五任羅馬皇帝和音樂(lè)神童莫扎特可能是TS患者，貝多芬和畢加索也可疑患有TS，故被認(rèn)為TS基因可能與高創(chuàng)意、高智慧等杰出的表現(xiàn)有關(guān)。

運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療(外科治療)

有關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療主要是對(duì)癥治療，僅有極少部分病因明確的疾病可進(jìn)行病因治療，如小舞蹈病可采用抗風(fēng)濕藥治療，Wilson病采用絡(luò)合劑治療等。對(duì)癥治療的方法主要包括藥物治療、肉毒毒素治療、立體定向毀損術(shù)治療、DBS術(shù)以及干細(xì)胞移植治療等。藥物治療以替代和拮抗方法為主，比如左旋多巴和抗乙酞膽堿藥物治療PD，肉毒毒素注射對(duì)小范圍的肌張力障礙(如瞼肌痙攣、Meige綜合征、書(shū)寫痙攣等)療效較好，也有報(bào)道認(rèn)為肉毒毒素治療重癥特發(fā)性震顫(ET)亦有一定療效。手術(shù)治療則適用于藥物治療無(wú)效或藥物效果日趨減退的中晚期PD、肌張力障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等運(yùn)動(dòng)障礙疾病，ET、扭轉(zhuǎn)痙攣及手足徐動(dòng)癥經(jīng)內(nèi)科治療無(wú)效者亦適宜行手術(shù)治療。

1、立體定向毀損術(shù)

立體定向毀損術(shù)治療運(yùn)動(dòng)障礙疾病始于1947年，Spiegel和Wyeis應(yīng)用自行設(shè)計(jì)的定向儀，采用腦室造影技術(shù)確定腦內(nèi)靶點(diǎn)完成了首例患者的立體定向手術(shù)(丘腦背內(nèi)側(cè)核毀損術(shù))。1955年Hassler報(bào)道了通過(guò)刺激和電凝患者丘腦的研究結(jié)果，為治療各種運(yùn)動(dòng)障礙性疾病選擇靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。在我國(guó)臨床采用毀損術(shù)治療PD開(kāi)始于20世紀(jì)5。年代，并逐漸將其用于肌張力障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等疾病的治療。但隨著毀損術(shù)在臨床上的不斷開(kāi)展和術(shù)后長(zhǎng)期觀察發(fā)現(xiàn)，其療效不穩(wěn)定且易復(fù)發(fā)，雙側(cè)手術(shù)引起嚴(yán)重并發(fā)癥(如構(gòu)音障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙等)發(fā)生率高的缺點(diǎn)逐步顯現(xiàn)。

2、腦深部電刺激術(shù)(DBS)

1987年Benabid等用DBS治療PD患者取得良好效果，國(guó)內(nèi)從1998年先后在北京、上海、合肥等地開(kāi)展了此項(xiàng)治療。DBS自1987年發(fā)展至今，已成為功能神經(jīng)外科領(lǐng)域中的重要手術(shù)方法之一，除對(duì)PD、肌張力障礙、ET等運(yùn)動(dòng)障礙疾病治療的有效性和長(zhǎng)期穩(wěn)定性得到世界公認(rèn)外，在癲癰、疼痛、精神障礙等疾病的治療方面也顯出良好的應(yīng)用前景。DBS因具有微創(chuàng)、可調(diào)節(jié)、可逆以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)在某些疾病的治療方面已逐步取代了立體定向毀損術(shù)，也超越了傳統(tǒng)神經(jīng)外科治療領(lǐng)域范疇，成為許多難治性神經(jīng)、精神疾病可選擇的治療方法之一。DBS在中國(guó)的發(fā)展已有10余年，目前我國(guó)DBS主要用于治療PD、肌張力障礙、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征等運(yùn)動(dòng)障礙疾病，在嘗試用于治療亨廷頓舞蹈病亦取得良好療效

(1) PD: PD患者是目前DBS的主要適用人群，DBS的應(yīng)用改變了PD的治療現(xiàn)狀，成為其首選手術(shù)治療方法。DBS治療PD的優(yōu)勢(shì)主要表現(xiàn)在:顯著改善藥物“關(guān)”期癥狀;增加藥物“開(kāi)”期時(shí)間;緩解藥物引起的異動(dòng)癥;有效控制藥物難治性震顫;提高日常生活能力、改善生活質(zhì)量;此外丘腦底核一DBS對(duì)PD患者的感覺(jué)異常、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙等癥狀也有改善作用，其整體療效甚至優(yōu)于藥物所能獲得的最好效果。

手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇也不再局限于年齡、病程和HoehnYahr分期等生理病理指標(biāo)的界定，而以藥物治療能否夠獲得良好穩(wěn)定的療效為依據(jù)，主要參考以下幾點(diǎn):(1)最佳藥物治療方案不能獲得滿意療效，出現(xiàn)癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等藥物并發(fā)癥;(2)存在藥物難治性震顫;(3)無(wú)法耐受藥物治療;(4)以上情況均存在。符合上述條件者應(yīng)考慮手術(shù)。但對(duì)于早期PD患者是否應(yīng)手術(shù)目前尚無(wú)定論。相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示早期PD患者術(shù)后效果與常規(guī)手術(shù)患者一致，但對(duì)病程進(jìn)展能否產(chǎn)生影響還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。丘腦底核一DBS因?qū)D癥狀改善全面，術(shù)后藥物用量減少等優(yōu)點(diǎn)成為DBS治療PD的首選靶點(diǎn)，其次為蒼白球內(nèi)側(cè)部，但兩者對(duì)步態(tài)、平衡失調(diào)、抑郁和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善不理想。腳橋核是目前研究的熱點(diǎn)核團(tuán)，腳橋核一DBS能夠改善PD患者的步態(tài)、平衡障礙等軸性癥狀，對(duì)快動(dòng)眼睡眠行為障礙亦有治療作用。未來(lái)的發(fā)展將可能實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”，根據(jù)PD患者病情制定個(gè)性化DBS治療方案。

(2)肌張力障礙: 由于肌張力障礙分類復(fù)雜、臨床表現(xiàn)各異，DBS的治療效果也不一致。目前認(rèn)為原發(fā)性肌張力障礙患者DBS術(shù)后療效肯定，改善率為40%-70%。但對(duì)于繼發(fā)性肌張力障礙患者的術(shù)后療效較難界定，文獻(xiàn)報(bào)道DBS對(duì)遲發(fā)性肌張力障礙和PKAN(pantothenate kinaseassociated neurodegeneration)疾病治療效果較好，對(duì)缺氧、腦炎、圍生期損害等原因引起的肌張力障礙無(wú)治療作用。治療原發(fā)性肌張力障礙多采用內(nèi)側(cè)蒼白球作為靶點(diǎn)，也有選擇丘腦底核獲得理想療效的報(bào)道。近幾年，國(guó)內(nèi)(尤其是北京和上海)也應(yīng)用丘腦底核一DBS治療肌張力障礙取得較好治療效果的報(bào)道，其療效甚至好于內(nèi)側(cè)蒼白球一DBS。對(duì)于繼發(fā)性肌張力障礙的治療，均有采用丘腦、內(nèi)側(cè)蒼白球和丘腦底核3個(gè)靶點(diǎn)治療有效的相關(guān)報(bào)道。目前有關(guān)DBS治療肌張力障礙的臨床研究?jī)?nèi)容主要有兩方面:一是對(duì)各種類型繼發(fā)性肌張力障礙患者的DBS預(yù)后情況進(jìn)行判斷，二是分析不同治療靶點(diǎn)對(duì)術(shù)后療效的影響，從而有效制定針對(duì)性的治療方案。

(3)其他: DBS能夠有效地控制多種類型的震顫癥狀，如ET、多發(fā)性硬化伴震顫、小腦性震顫等。DBS對(duì)于治療舞蹈病、肌陣攣、抽動(dòng)癥等其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病亦有一定療效。

雖然目前DBS在運(yùn)動(dòng)障礙疾病、精神障礙疾病、疼痛等的臨床治療中獲得廣泛應(yīng)用，但其治療作用機(jī)制尚不完全清楚。早期的作用機(jī)制理論是根據(jù)DBS的電刺激作用可獲得與毀損術(shù)相似的臨床效果，提出了高頻刺激使被刺激核團(tuán)神經(jīng)元的興奮性降低的抑制性假說(shuō)。但隨著研究的深人，近來(lái)研究結(jié)果對(duì)這一假說(shuō)提出了質(zhì)疑，認(rèn)為DBS對(duì)其刺激作用范圍內(nèi)的神經(jīng)元胞體及軸突纖維的興奮性均有影響。現(xiàn)推測(cè)高頻電刺激使DBS電極周圍神經(jīng)元胞體的興奮性增高，顯示出較為復(fù)雜的神經(jīng)元調(diào)控模式。

3、干細(xì)胞移植和基因技術(shù)

干細(xì)胞移植和基因技術(shù)的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究是目前生物醫(yī)學(xué)界一個(gè)較為熱門的課題，干細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)的建立、成體干細(xì)胞橫向分化能力的發(fā)現(xiàn)、臍血干細(xì)胞研究的進(jìn)展以及基因?qū)W的發(fā)展等都是近年這一領(lǐng)域里取得的重要成就。這些新發(fā)現(xiàn)已使人們較為清晰地看到干細(xì)胞和基因技術(shù)在臨床應(yīng)用中的廣闊前景。近年關(guān)于干細(xì)胞移植治療PD的基礎(chǔ)和臨床研究已取得較快進(jìn)展。植人的干細(xì)胞可替代損害的神經(jīng)元，一定程度上促進(jìn)腦功能恢復(fù)，使患者癥狀減輕甚至消失。但其療效的穩(wěn)定性和有效性有待于進(jìn)一步證實(shí)。關(guān)于其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病的干細(xì)胞移植治療的臨床應(yīng)用報(bào)道較少。

運(yùn)動(dòng)障礙疾病與認(rèn)知心理學(xué)

1、基底節(jié)的解剖基礎(chǔ)和認(rèn)知心理學(xué)的誕生

一般認(rèn)為基底節(jié)由尾狀核、殼核和蒼白球及伏核組成。 尾狀核加殼核總稱為(新)紋狀體，而殼核和蒼白球被稱為豆?fàn)詈?，從種系發(fā)生上，蒼白球被稱為舊紋狀體。 另一個(gè)術(shù)語(yǔ) “腹側(cè)紋狀體”，是Meynert 基底核和杏仁核的伸出部分， 又被用來(lái)描述緊靠邊緣系統(tǒng)的基底節(jié)部分，這個(gè)部位與認(rèn)知心理和行為關(guān)系密切。也有將杏仁核(與內(nèi)隱、外顯記憶尤其與恐懼、認(rèn)知高度相關(guān))包括在基底節(jié)內(nèi)，因?yàn)槠湓诨坠?jié)和邊緣結(jié)構(gòu)間占有重要位置。 紋狀體接受大量的來(lái)自于大腦皮質(zhì)、黑質(zhì)及杏仁核傳來(lái)的神經(jīng)沖動(dòng)。 基底節(jié)聯(lián)結(jié)的最新觀點(diǎn)來(lái)自于環(huán)路學(xué)說(shuō)，這些環(huán)路遵循互相隔離的總原則，其傳出纖維被輸送到額葉的特定區(qū)域。

神經(jīng)科學(xué)家繼續(xù)在局部腦部器質(zhì)性損傷的患者以及動(dòng)物模型中，確定“責(zé)任病灶”及其相關(guān)的精神心理癥狀，近期如海馬結(jié)構(gòu)與癡呆、癲癇關(guān)系的廣泛研究，較遠(yuǎn)期如加拿大蒙特利爾神經(jīng)外科大師Penfield 在難治性癲癇患者開(kāi)顱手術(shù) “偶然”無(wú)意、有意皮層刺激后的種種發(fā)現(xiàn)，尤其是雙顳葉切除的典型 HM(Henry M.)癲癇等病例研究(與麻省理工學(xué)院 Corkin 等合作)，催生了認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)。 近 50年來(lái)功能神經(jīng)外科術(shù)后患者一直是神經(jīng)心理學(xué)研究的寶貴資料，如 Sperry 對(duì)術(shù)后裂腦人的大腦半球間失聯(lián)絡(luò)和功能一側(cè)化研究， 在 1981 年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

2、基底節(jié)病變的認(rèn)知心理學(xué)改變

PD 是最主要的基底神經(jīng)節(jié)異常疾病， 在中老年神經(jīng)退行性疾病中，發(fā)病率僅次于 AD。在臨床治療方面，因?yàn)闆](méi)有一種藥物和手術(shù)能明確阻止疾病的發(fā)展，故目前治療主要在于控制癥狀、加強(qiáng)康復(fù)和心理支持， 即盡可能維持患者獨(dú)立生活的能力。PD 本身有神經(jīng)精神癥狀及認(rèn)知改變。 臨床癥狀主要是震顫、肌僵直、運(yùn)動(dòng)緩慢和抑郁，病理上 PD 黑質(zhì)、藍(lán)斑、基底核、中縫核和背蓋腹核的色素減少及多巴胺神經(jīng)元缺失。 部分發(fā)病前沒(méi)有精神癥狀的PD 患者病情進(jìn)展出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”時(shí)，部分患者會(huì)出現(xiàn)心境狀態(tài)波動(dòng)。 淡漠也是 PD 常見(jiàn)癥狀，已有研究認(rèn)為與大腦前部多巴胺系統(tǒng)的功能失調(diào)有關(guān)。認(rèn)知障礙最常見(jiàn)的表現(xiàn)是智力過(guò)程、 執(zhí)行功能、視空間功能和記憶提取的速度減慢， 可因額-皮質(zhì)下環(huán)路的破壞而引起皮質(zhì)下功能異常，認(rèn)知障礙隨著病程的延長(zhǎng)而加重。陳生弟等對(duì)PD 包括認(rèn)知在內(nèi)的非運(yùn)動(dòng)癥狀研究、 合理藥物治療和認(rèn)知保護(hù)以及分子生物學(xué)機(jī)制作了系統(tǒng)深入的探討和總結(jié);李淑華等對(duì) PD 等認(rèn)知進(jìn)行了外顯記憶和工作記憶系統(tǒng)研究，提示 PD 患者有工作記憶的障礙;汪凱等對(duì)基底節(jié)疾病之一的肝豆?fàn)詈俗冃缘鹊那榫w認(rèn)知研究，提示基底節(jié)病變患者的厭惡情緒、認(rèn)知有障礙;同時(shí)金梅等也對(duì)基底節(jié)損害的語(yǔ)言認(rèn)知改變特點(diǎn)進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)自動(dòng)書(shū)寫、看圖書(shū)寫和主動(dòng)書(shū)寫有基底結(jié)損害組較對(duì)照組明顯異常。

藥源性及毒源性急性運(yùn)動(dòng)障礙

一、藥源性急性運(yùn)動(dòng)障礙

藥源性急性運(yùn)動(dòng)障礙常由抗精神病藥物， 尤其是典型抗精神病藥物引起，亦見(jiàn)于其他藥物。 患者在服用可疑藥物后出現(xiàn)肌肉發(fā)作性或持續(xù)性收縮， 造成重復(fù)不自主運(yùn)動(dòng)和異常扭轉(zhuǎn)的姿勢(shì)。 幾乎所有肌群都可受累，但以頭頸部肌群受累為多。 無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)其他陽(yáng)性體征。 停用可疑藥物或用抗組胺藥、 抗膽堿藥可使癥狀迅速緩解。 男性發(fā)生率較女性高，年輕人多發(fā)。 急性藥源性肌張力障礙的發(fā)生因引發(fā)藥物的不同而存在多種機(jī)制， 但最終可能與基底節(jié)區(qū)的多巴胺和乙酰膽堿之間的遞質(zhì)平衡紊亂有關(guān)。 藥源性急性運(yùn)動(dòng)障礙的常見(jiàn)類型主要有以下幾種。

1、5 羥色胺(5-HT)綜合征(serotonins syndorme)

5-HT 綜合征是由藥物引起的高 5-HT 狀態(tài) 。任何增加5-HT 釋放的藥物或藥物組合都可以引發(fā)該綜合征 。 患者有正在使用 5-HT 藥物或近期有 5-HT 制劑用量增加史， 突然起病，癥狀在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速進(jìn)展，出現(xiàn)嚴(yán)重肌強(qiáng)直、四肢肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、反射亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)不安及自主神經(jīng)失調(diào) 、精神癥狀、發(fā)熱、腸胃功能紊亂等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)危及生命。

容易導(dǎo)致 5-HT 綜合征的常見(jiàn)藥物包括 5-HT 再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、左旋多巴制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、中樞神經(jīng)興奮劑、抗偏頭痛藥物等。 聯(lián)合用藥增加患病風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師應(yīng)避免多藥治療方案。

5-HT 綜合征患者一經(jīng)診斷應(yīng)盡早處理，停用 5-HT 藥物以及降溫。苯二氮卓草類藥物、組胺受體拮抗劑、普萘洛爾、 苯海拉明、賽庚啶、地西泮、麥角新堿等已用于治療 5-HT 綜合征。 不建議使用普萘洛爾，因?yàn)槠淇赡軙?huì)導(dǎo)致低血壓患者自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定和休克。 如果必須腸外給藥，可考慮使用氯丙嗪。 重癥患者需要收入重癥監(jiān)護(hù)病房予以即時(shí)鎮(zhèn)靜、肌肉麻痹、氣管插管。 在大多數(shù)情況下，患者癥狀能得到迅速改善。 臨床常用藥物劑量如下:氯丙嗪 30～200 mg 口服或肌肉注射(肌注)，3 次/d; 賽庚啶 4 mg 口服， 3 次/d;美西麥角4.8 mg 口服， 1 次/d;硝酸甘油 5～200 pg/min，靜脈注射;氟哌啶醇 2～7 mg 肌注或口服， 3 次/d;勞拉西泮 0.5～2 mg 靜脈注射、肌注或口服， 3 次/d。

2、惡性綜合征 (neuroleptic malignant syndrome，NMS)

NMS 是一組因臨床用藥或某些手術(shù)而誘發(fā)的臨床綜合征，以高熱、肌強(qiáng)直、意識(shí)障礙、自主神經(jīng)紊亂、肌酸激酶增高為主要表現(xiàn)，病情危重，若處理不當(dāng)病死率高。 鎮(zhèn)痛藥、抗精神病藥物、多巴胺受體阻滯劑等引起的 NMS 最為常見(jiàn)，與藥物的起始或劑量增加無(wú)關(guān)，大多發(fā)生于用藥后 2 周內(nèi)。 危險(xiǎn)因素包括疲憊、煩躁不安、脫水、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等。 癥狀通常發(fā)展數(shù)天。 死亡原因主要是高熱、衰竭、靜脈血栓形成、橫紋肌溶解所致的腎功能衰竭和高血鉀。 可能影響任何年齡、性別的患者。

臨床上很容易誤診，且最易誤診為病毒性腦炎。 一經(jīng)診斷，立即停用所有可疑藥物，患者應(yīng)轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)病房，給予營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、物理降溫、糾正電解質(zhì)紊亂和對(duì)癥等治療。 藥物治療包括左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭， 肌松劑如丹曲林鈉、 硝苯呋海因，以及甲潑尼龍等。 丹曲林鈉靜脈注射劑量為 1～5 mg/kg，1 次/6 h，癥狀改善后 100～200 mg/d 口服 。 由于肝臟損害是硝苯呋海因最嚴(yán)重的潛在不良反應(yīng)， 故在治療期間需嚴(yán)密觀察肝功能。 溴隱亭治療 NMS 的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥、用量小、見(jiàn)效快，與硝苯呋海因并用有協(xié)同作用，劑量為 5～30 mg/d?？拱d癇藥治療 NMS 效果肯定,起效快，一般 2～4 h 顯效，能縮短療程。 亦可行電休克治療。 抗膽堿藥物治療無(wú)效。 約30%的患者可能復(fù)發(fā)，應(yīng)重視 NMS 的預(yù)防，如帕金森患者在給予左旋多巴類藥物治療過(guò)程中不能突然停藥、 老年患者的藥物調(diào)整需謹(jǐn)慎和抗精神病藥物的藥量監(jiān)測(cè)等。

3、急性靜坐不能 (acute akathisia)

急性靜坐不能是應(yīng)用抗精神藥物常見(jiàn)的錐體外系不良反應(yīng)， 也可以發(fā)生在對(duì)多巴胺受體阻斷劑或多巴胺耗竭劑敏感的患者。 其特點(diǎn)是客觀的躁動(dòng)不安伴主觀感受，患者情緒不寧，易激惹，出現(xiàn)藥源性抑郁、敵意行為，常拒絕服藥，加重原有疾病，甚至意外或自殺死亡。 處理方法：①減少用藥次數(shù)和日劑量;②應(yīng)用抗膽堿藥物(如苯海索、東莨菪堿)或普萘洛爾;③維生素 B6、米安色林 、米氮平也已被證明治療有效。

4、甲氧氯普胺(商品名：胃復(fù)安)

甲氧氯普胺引起的急性運(yùn)動(dòng)障礙研究發(fā)現(xiàn)， 藥物引起的急性運(yùn)動(dòng)障礙中甲氧氯普胺占了近 1/3，通常發(fā)生在用藥 24 h 內(nèi)，處理不當(dāng)將導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，目前已成為醫(yī)療糾紛的常見(jiàn)原因。甲氧氯普胺能阻斷腦內(nèi)紋狀體多巴胺受體，引起錐體外系反應(yīng)，癥狀包括靜坐不能、早期出現(xiàn)的肌張力障礙、帕金森綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、痙攣性斜頸等。 抗膽堿藥物靜脈注射或肌注可治療甲氧氯普胺引起的錐體外系反應(yīng)。 診斷后立即肌注山莨菪堿10 mg，地西泮 10 mg，1～3 h 后癥狀可消失。 在使用甲氧氯普胺特別是首次使用時(shí)，一定要從小劑量開(kāi)始。

二、毒物引起的急性運(yùn)動(dòng)障礙

毒物引起的急性運(yùn)動(dòng)障礙多與藥物濫用有關(guān)， 常發(fā)生于吸食毒品者。 阿片類使用過(guò)量或停藥可誘發(fā)肌陣攣。 可卡因能增加突觸間去甲腎上腺素和 5-HT 濃度，引起異常運(yùn)動(dòng)癥狀。 許多毒素包括 1-甲基- 4-苯基- 1, 2, 3, 6-四氫吡啶(MPTP)、有機(jī)磷農(nóng)藥、一氧化碳、二硫化碳、甲醇 、氰化物等都會(huì)產(chǎn)生一種急性帕金森病的狀態(tài)， 出現(xiàn)快速發(fā)作性肌張力障礙，伴隨著嚴(yán)重的腦病。 滅鼠藥如氟乙酰胺中毒以急性發(fā)作的錐體外系及共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀。 懷疑中毒的患者應(yīng)抽取胃液送檢，以便及時(shí)診斷。 治療上一般用生理鹽水徹底洗胃，并靜脈滴注葡萄糖以幫助毒物排泄，鎮(zhèn)靜，保持呼吸道通暢，維持水電解質(zhì)平衡，對(duì)有心肌損害、肝損害者給予對(duì)癥治療。

三、其 他

其他致急性運(yùn)動(dòng)障礙的原因還有: ①化學(xué)或機(jī)械性損害,紫杉醇、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿和多柔比星等影響黑質(zhì)紋狀體突觸前抑制通路，骨髓移植、腦性麻痹、脊髓或神經(jīng)叢壓迫等都可引起急性運(yùn)動(dòng)障礙，應(yīng)針對(duì)病因，進(jìn)行對(duì)癥或解壓處理;②腦深部刺激植入裝置故障 ;③心因性疾病的急性發(fā)作等。