引言

2000年，美國感染病學(xué)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)首次發(fā)表了“隱球菌病治療的實(shí)踐指南”[1]，2010年更新為“隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南，美國感染病學(xué)會(huì)2010更新”[2]，該指南經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，確實(shí)發(fā)揮了規(guī)范隱球菌感染治療的作用；但是在我國臨床實(shí)施過程中，的確發(fā)現(xiàn)有很多不適用于中國的內(nèi)容。我國2010年由《中國真菌學(xué)雜志》編輯委員會(huì)發(fā)布的“隱球菌感染專家共識(shí)”[3]，并無專門針對隱球菌性腦膜炎診治的共識(shí)或指南供臨床醫(yī)生參考，另外國內(nèi)隱球菌性腦膜炎的診治也存在一些不規(guī)范之處。為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織全國有關(guān)專家一起制訂了本“隱球菌性腦膜炎診治專家共識(shí)”。

隱球菌性腦膜炎既可發(fā)生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可發(fā)生在免疫功能正常者，它是AIDS患者主要機(jī)會(huì)性感染和常見死亡原因之一，隨著人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，隱球菌病發(fā)病呈顯著增加趨勢，據(jù)報(bào)道約6%～10%的AIDS患者會(huì)合并隱球菌感染，在美國AIDS高發(fā)城市舊金山、亞特蘭大等地，隱球菌病的發(fā)病率約為5/100 000，其中1/5出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累。近年隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的應(yīng)用，AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎的發(fā)病率已顯著下降；但值得關(guān)注的是，歐美、澳洲、南亞等地的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在非AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎患者中，多數(shù)患者有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病，僅7%～32%患者免疫功能正常[4-8]；而我國內(nèi)地、香港、臺(tái)灣地區(qū)，以及新加坡華裔患者的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)50%～77%隱球菌性腦膜炎患者為免疫功能正常者[9-13]。新近研究結(jié)果顯示，所謂“免疫功能正?！被颊呖赡艽嬖跐撛诘拿庖哌z傳功能缺陷[14-16]，由此可見，我國隱球菌性腦膜炎患者有其一定特殊性。

第一部分病原學(xué)以及實(shí)驗(yàn)室檢查

隱球菌性腦膜炎的病原菌為隱球菌，隱球菌屬至少有30多個(gè)種，其中具有致病性的絕大多數(shù)為新型隱球菌和格特隱球菌（過去分別稱之為新型隱球菌新生變種和新型隱球菌格特變種），其他種類隱球菌如羅倫隱球菌、淺白隱球菌等偶可引起人類感染。格特隱球菌雖好發(fā)于免疫功能正常人群，但有明顯地域性，主要在熱帶、亞熱帶地區(qū)，不過近年來在加拿大和美國北部地區(qū)也有發(fā)生。我國則以新型隱球菌感染為主，格特隱球菌少見。

一、隱球菌的微生物學(xué)鑒定

隱球菌的鑒定主要分為經(jīng)典的真菌學(xué)鑒定和生理生化及分子鑒定。前者主要包括標(biāo)本的墨汁染色涂片及培養(yǎng)，是快速鑒定新型隱球菌的重要方法之一。

抽取3~5 ml 腦脊液置于無菌試管，立刻送檢。不推薦將標(biāo)本放冰箱，因低溫可能影響該菌的活力，導(dǎo)致培養(yǎng)不生長或生長緩慢。

1. 腦脊液墨汁染色涂片：腦脊液經(jīng)墨汁染色后可見新型隱球菌酵母細(xì)胞周圍有一圈透亮的厚莢膜, 但需與白細(xì)胞和膿細(xì)胞的假莢膜鑒別，后二者外圍也可見狹窄的透亮折光圈，但邊緣模糊，且無法看到隱球菌所具有的厚壁及胞內(nèi)反光顆粒。

2. 腦脊液的隱球菌培養(yǎng)：培養(yǎng)基常規(guī)選用沙氏葡萄糖瓊脂斜面（SDA），無菌條件下接種2管，每管接種0.5 ml腦脊液，分別置25 ℃及37 ℃培養(yǎng)2～4周。培養(yǎng)基中不應(yīng)加放線菌酮，因其對隱球菌有抑制作用。一般未經(jīng)抗真菌治療的患者，其腦脊液中隱球菌在37 ℃ 3~4 d開始生長，但經(jīng)抗真菌治療后的患者，最遲可在3周開始生長。少部分菌株在37 ℃不生長，只能在25 ℃生長，但并不代表其不具有侵襲力。

3. 新型隱球菌的菌落形態(tài)：新型隱球菌在SDA上25 ℃及37 ℃培養(yǎng)2~4 d可見菌落生長，初類似于細(xì)菌的菌落，濕潤、透明，顏色由乳白、奶油逐漸變成橘黃色。鏡檢呈圓形的酵母細(xì)胞，常帶有厚壁，但在墨汁染色涂片下莢膜一般不如在直接鏡檢中見到的寬厚。無菌絲或子囊孢子，酵母細(xì)胞可見發(fā)芽。

4.隱球菌的生理生化實(shí)驗(yàn)：生理生化實(shí)驗(yàn)也是鑒定隱球菌的一個(gè)重要方面，現(xiàn)今多采用商品化鑒定系統(tǒng)：API-20C Aux，ID32C 和VITEK2系列。API-20C Aux為目前常用的酵母鑒定試劑，不需要儀器，可在72 h內(nèi)鑒定新型隱

球菌。

二、隱球菌病的免疫學(xué)診斷（血清學(xué)試驗(yàn)）

臨床上最常用的為隱球菌莢膜抗原的檢測，其方法有乳膠凝集試驗(yàn)(latex agglutination test, LA)、酶聯(lián)免疫分析法（enzyme immunoassay, EIA）及側(cè)流免疫層析法(lateral flow immunoassay, LFA)等, 其中LFA因其簡單、快速已成為目前國內(nèi)臨床上診斷隱球菌感染最常用的方法之一。

1. LA：可以檢測血清、腦脊液、胸腔積液及肺泡灌洗液等體液標(biāo)本中的隱球菌莢膜多糖抗原，其敏感性和特異性均高于墨汁染色和真菌培養(yǎng)，99%中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染者為陽性，90%非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(肺、腎)隱球菌感染者為陽性。

類風(fēng)濕因子陽性者、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、結(jié)核性腦膜炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均可能出現(xiàn)假陽性反應(yīng)[17]。毛孢子菌屬感染患者LA抗原滴度可達(dá)1∶1 000，其余假陽性反應(yīng)滴度一般不超過1∶8。腦脊液標(biāo)本中可出現(xiàn)由于高濃度的莢膜多糖抗原所導(dǎo)致的“前帶現(xiàn)象”（假陰性），此時(shí)應(yīng)對標(biāo)本稀釋后重新測定。

2. LFA[18]：又稱“金標(biāo)法”“膠體金免疫層析法”，其可用于定性、半定量檢測血清、腦脊液、中段尿中隱球菌莢膜多糖抗原，操作簡單、報(bào)告快速，研究結(jié)果顯示檢測血液標(biāo)本敏感性可達(dá)100%，檢測尿液標(biāo)本的敏感性也可達(dá)70.7%~92.0%。

隱球菌莢膜多糖抗原陽性提示隱球菌感染，滴度的高低提示疾病的嚴(yán)重程度[19]。未經(jīng)抗真菌治療的患者腦脊液或血清陽性滴度達(dá)1∶4往往提示新型隱球菌感染，當(dāng)大于1∶8時(shí)提示其病情在發(fā)展或病情活動(dòng)；但在艾滋病或者嚴(yán)重免疫抑制的患者中，血清中抗原滴度與隱球菌感染的預(yù)后并無明顯關(guān)聯(lián)，但腦脊液中抗原滴度有助于判斷HIV感染的隱球菌腦膜炎患者預(yù)后。值得注意的是，由于死亡的隱球菌菌體仍持續(xù)釋放莢膜多糖抗原，而機(jī)體清除此類抗原相對較慢，即使在有效治療數(shù)月后，患者體液多次真菌涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，體液的抗原檢測仍可陽性，所以抗原檢測是否轉(zhuǎn)陰不能作為隱球菌病是否治愈的指標(biāo)。

三、隱球菌的藥敏試驗(yàn)

隱球菌的藥敏試驗(yàn)主要采用美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）M27-A3的方案，但CLSI目前尚沒有制定抗真菌藥對隱球菌的相關(guān)折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)主要參照念珠菌的相關(guān)折點(diǎn)：氟康唑≥8~64 mg/L，伊曲康唑及伏立康唑≥1 mg/L；兩性霉素B≥2 mg/L均判定為耐藥[20]。

四、隱球菌病的組織病理學(xué)

組織病理學(xué)檢查對隱球菌病的診斷具有重要意義，在病變組織中發(fā)現(xiàn)隱球菌成分是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其基本病理變化早期呈彌漫性浸潤滲出性病變，晚期形成肉芽腫，可以發(fā)現(xiàn)隱球菌的菌體及莢膜。常見的組織標(biāo)本有肺組織、淋巴結(jié)、皮膚及消化道組織等。目前認(rèn)為六胺銀（GMS）法顯示的新型隱球菌最為清晰，其他依次是過碘酸無色品紅（PAS）法、阿爾辛藍(lán)(AB)及蘇木素伊紅(HE)法。黏蛋白卡紅法可更清晰地顯示莢膜成分。

第二部分隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)

非HIV感染患者隱球菌性腦膜腦炎的臨床表現(xiàn)多種多樣。大部分患者呈慢性發(fā)病，在診斷前已有癥狀可長達(dá)數(shù)月，常見臨床表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜腦炎的癥狀和體征；約50%的患者可見發(fā)熱[21-22]，典型情況下，2~4周出現(xiàn)頭痛、嗜睡、人格改變與記憶喪失。對于實(shí)體器官移植受體，約2.8%的患者可出現(xiàn)隱球菌感染[23-24]，從移植到疾病發(fā)作的中位時(shí)間為21個(gè)月；68%的患者發(fā)生于移植后1年以上。經(jīng)證實(shí)，52%~61%的隱球菌感染患者有CNS受累和播散性感染[23-24]，伴新型隱球菌病的移植受體中約25%有真菌血癥[23-26]。由于患者多有精神以及神經(jīng)性損害的表現(xiàn)，且病理學(xué)也證實(shí)往往有腦實(shí)質(zhì)損害，故稱之為隱球菌性腦膜腦炎更為合適。臨床主要表現(xiàn)包括發(fā)熱（低熱和中等度發(fā)熱）、漸進(jìn)性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀（精神錯(cuò)亂、易激動(dòng)、定向力障礙、行為改變、嗜睡等）[27-28]。顱內(nèi)壓增高往往比較明顯，頭痛、惡心嘔吐較劇烈；病情進(jìn)展可能累及腦神經(jīng)（動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、視神經(jīng)等），出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹(表現(xiàn)為聽覺異?；蚴?、復(fù)試或視力模糊、眼球外展受限等)和視乳頭水腫，腦實(shí)質(zhì)受累可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)、感覺障礙，腦功能障礙，癲癇發(fā)作和癡呆等臨床表現(xiàn)。查體可有腦膜刺激征。CNS感染可同時(shí)伴發(fā)肺部或其他部位播散性感染，但大多數(shù)不伴有其他感染的臨床表現(xiàn)。

與非HIV/AIDS的隱球菌性腦膜炎患者相比，HIV感染患者隱球菌性腦膜炎的臨床癥狀無明顯差異，但HIV患者癥狀持續(xù)時(shí)間較非HIV感染者長，且更不典型[29]。

第三部分隱球菌性腦膜炎的診斷與治療原則

由于隱球菌性腦膜炎的亞急性發(fā)作及非特異性表現(xiàn)，因此及時(shí)診斷可能會(huì)有困難。對于任何伴有發(fā)熱、頭痛以及CNS相關(guān)體征或癥狀的免疫功能受損患者，或表現(xiàn)出亞急性或慢性腦膜炎的免疫功能正常個(gè)體，均應(yīng)考慮新型隱球菌性腦膜炎的可能。進(jìn)一步行腰椎穿刺檢查，若存在神經(jīng)系統(tǒng)定位體征、視乳頭水腫或精神狀態(tài)受損的情況下，應(yīng)行放射影像學(xué)檢查。通過腦脊液培養(yǎng)、印度墨汁染色和/或隱球菌抗原檢測來對腦脊液仔細(xì)評估應(yīng)能明確診斷。

近年來對于包括免疫功能正?；颊咴趦?nèi)的非HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎治療仍存在一定的爭議。IDSA在2010年重新修訂的隱球菌病治療指南中推薦參照HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎的治療方案，即誘導(dǎo)期首選兩性霉素B（0.7～1.0 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1)，療程在4周以上，病情穩(wěn)定后改用氟康唑治療[2]?？墒窃缭?979年和1987年，Bennett等[4]和Dismukes等[5]分別開展以低劑量兩性霉素B（0.3 mg·kg-1·d-1）聯(lián)合氟胞嘧啶治療非AIDS 相關(guān)隱球菌性腦膜炎的前瞻性研究，結(jié)果顯示治療6 周的有效率分別可達(dá)66%和85%。在2001年開展的一項(xiàng)大規(guī)模多中心的回顧性研究中，絕大多數(shù)非HIV/AIDS隱球菌性腦膜炎患者采用低劑量兩性霉素B(<0.7mg·kg-1·d-1)聯(lián)合氟胞嘧啶治療2周，繼而氟康唑治療10周以上，其有效率高達(dá)84%[6]。我們國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)也表明，采用低劑量（0.5 mg·kg-1·d-1）與標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.7 mg·kg-1·d-1）兩性霉素B治療，腦脊液隱球菌轉(zhuǎn)陰率（78% 比87%, P= 0.28）、10周病死率（8% 比17%, P= 0.25）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]；另一研究采用低劑量、長療程（兩性霉素B平均劑量0.5mg·kg-1·d-1，中位總量2 036 mg，中位療程101 d）治療，總有效率為74.2%，隨訪1年時(shí)的全因病死率為10.0%，且均為非隱球菌性腦膜炎相關(guān)性死亡[31]。由此可見，誘導(dǎo)期低劑量兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶治療方案，在非HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎中可取得較好療效，對于病情危重患者療程適當(dāng)延長（大于10周）可提高其療效。因此，誘導(dǎo)期推薦首選低劑量兩性霉素B（0.5～0.7 mg·kg-1·d-1）治療非HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎，具有較好的療效和安全性。但由于兩性霉素B的不良反應(yīng)相對較多，尤其是腎毒性，且其不良反應(yīng)與累計(jì)劑量相關(guān)，故宜密切監(jiān)測血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)。如果沒有禁忌證，必須聯(lián)合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1 分4次服用）治療，也可以聯(lián)合氟康唑治療；而對于有腎功能不全等基礎(chǔ)疾病或兩性霉素B治療失敗患者，國內(nèi)初步臨床研究顯示，低劑量氟康唑（400 mg/d）效果不佳，建議采用高劑量氟康唑（600~800 mg/d）治療[32-33]；也可選用伊曲康唑（第1~2 天負(fù)荷劑量200 mg，12 h 1 次；第3 天起維持劑量200 mg/d靜脈滴注）[34]，但對于腎功能不全患者（內(nèi)生肌酐清除率<30 ml/min）不推薦使用靜脈滴注；或選用伏立康唑靜脈滴注（第1天負(fù)荷劑量每次6 mg/kg，12 h 1次；第2天起維持劑量每次4 mg/kg，12 h 1次），但腎功能不全患者（內(nèi)生肌酐清除率<50 ml/min）也不推薦使用靜脈滴注。此外，2016年德國血液病學(xué)會(huì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染指南中建議[35]，血液系統(tǒng)疾病患者并發(fā)隱球菌性腦膜炎治療首選兩性霉素B脂質(zhì)制劑，主要是考慮到兩性霉素B在血液病患者應(yīng)用的不良反應(yīng)會(huì)更大，但國內(nèi)臨床研究顯示低劑量兩性霉素B也有較好耐受性[36]，故我們?nèi)酝扑]首選兩性霉素B治療，并密切監(jiān)測其不良反應(yīng)。當(dāng)誘導(dǎo)期治療4周以上，且病情穩(wěn)定后，可進(jìn)入鞏固期治療，IDSA隱球菌病治療指南（2000年版）推薦鞏固期選用氟康唑（400 mg/d）[1]，2010年修訂版推薦氟康唑（600~800 mg/d），并指出若腎功能正?；颊撸颠騽┝客扑]800 mg/d，我們近年來非HIV/AIDS相關(guān)隱球菌性腦膜炎治療經(jīng)驗(yàn)也顯示，高劑量氟康唑（600~800 mg/d）具有較好療效，還可以聯(lián)合氟胞嘧啶治療；腎功能不全患者，氟康唑推薦劑量為400 mg/d。隱球菌性腦膜炎療程較長，具體療程判定宜個(gè)體化，結(jié)合患者臨床癥狀、體征消失，腦脊液常規(guī)、生化恢復(fù)正常，腦脊液涂片、培養(yǎng)陰性，可考慮停藥，此外，有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病患者、腦脊液隱球菌涂片持續(xù)陽性、隱球菌特異多糖莢膜抗原檢測持續(xù)高滴度，以及顱腦磁共振成像（MRI）示腦實(shí)質(zhì)有異常病灶者療程均宜相應(yīng)延長。療程通常10周以上，長者可達(dá)1~2年甚至更長，后期可口服氟康唑治療。隱球菌性腦膜炎抗真菌藥物治療方案見表1。

第四部分難治性和復(fù)發(fā)性隱球菌性腦膜炎的處理

目前對于難治性隱球菌性腦膜炎沒有明確的定義，多指治療后腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽性，臨床癥狀和體征持續(xù)無改善，或者盡管抗真菌治療患者仍因疾病進(jìn)展而死亡[37-38]。2010年IDSA指南[3]對隱球菌性腦膜炎持續(xù)感染和復(fù)發(fā)做了大致定義：持續(xù)感染指在給予有效抗真菌藥物及有效劑量抗真菌治療4周后腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽性；感染復(fù)發(fā)是指經(jīng)過治療腦脊液培養(yǎng)已經(jīng)轉(zhuǎn)陰性，再次出現(xiàn)培養(yǎng)陽性，且感染的癥狀和體征在消失后又再次出現(xiàn)。根據(jù)這個(gè)定義，難治性隱球菌性腦膜炎和持續(xù)感染的概念相似。但也有許多文獻(xiàn)把持續(xù)感染、復(fù)發(fā)以及HIV陽性患者治療過程中出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征（IRIS）都?xì)w為難治性隱球菌性腦膜炎。

持續(xù)感染常見于初始治療不足、氟康唑耐藥、抗真菌藥物不能穿透到感染部位（腦實(shí)質(zhì)炎癥、隱球菌瘤）；復(fù)發(fā)常見于氟康唑治療中耐藥性增高、抗真菌治療依從性不好、新的CNS隱球菌感染（新的獲得性感染、身體其他部位感染播散）。其中氟康唑耐藥性問題引起了臨床關(guān)注，誘導(dǎo)期單藥使用低劑量氟康唑是氟康唑耐藥性產(chǎn)生的最主要危險(xiǎn)因素[39]，且易導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高[40]。對復(fù)發(fā)患者系列菌株的研究發(fā)現(xiàn)，其存在隱球菌微進(jìn)化而改變其耐藥表型及毒力[41]。

無論是持續(xù)感染還是復(fù)發(fā)患者，一旦診斷，均需立即重新開始更長時(shí)間（4~10周）的誘導(dǎo)治療，推薦聯(lián)合抗真菌治療，且藥物劑量需加大。聯(lián)合治療仍首選兩性霉素B和氟胞嘧啶，在資源缺乏或兩性霉素B不能耐受時(shí)，可選擇高劑量氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶[33]，氟康唑劑量800~1 200 mg/d。也有報(bào)道采用高劑量氟康唑、氟胞嘧啶和兩性霉素B三藥聯(lián)用[42]。應(yīng)測定持續(xù)感染和復(fù)發(fā)菌株的最小抑菌濃度（MIC），如果氟康唑MIC≥16 mg/L或氟胞嘧啶MIC≥32 mg/L，或者治療過程出現(xiàn)MIC較前升高至少3個(gè)稀釋度，需考慮更換其他藥物治療。有推薦新的三唑類藥物與兩性霉素B或氟胞嘧啶聯(lián)合，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑[43]。鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給予兩性霉素B 脫氧膽酸鹽（AmBd）并不作為常規(guī)推薦，但仍有文獻(xiàn)報(bào)道[44-45]鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射兩性霉素B聯(lián)合靜脈抗真菌療效高于僅用靜脈治療，因此針對難治性病例，全身靜脈抗真菌治療失敗時(shí)，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可用于補(bǔ)救治療，但需注意避免并發(fā)癥的發(fā)生[3]。

完成再次誘導(dǎo)治療后，考慮使用高劑量氟康唑（800~1 200 mg/d）或伏立康唑（200~400 mg，2 次/d）或泊沙康唑（200 mg，4次/d或400 mg，2次/d）補(bǔ)救性鞏固治療10~12周。

對于難治性隱球菌性腦膜炎，在抗真菌治療同時(shí)可考慮采用免疫調(diào)節(jié)輔助治療，據(jù)報(bào)道重組干擾素γ（IFNγ）的輔助治療可用于存在細(xì)胞免疫缺陷患者[38,46]。2010年IDSA指南[2]推薦體重≥50 kg的成年患者使用重組IFNγ 100 μg/m2（體重<50 kg時(shí)，給予50 μg/m2），每周3次，共10周。

第五部分隱球菌性腦膜炎顱內(nèi)高壓的處理

及時(shí)有效控制顱內(nèi)高壓是決定隱球菌性腦膜腦炎結(jié)局最為關(guān)鍵的因素之一[47-48]。升高的腦脊液壓力水平通常與腦脊液內(nèi)高真菌負(fù)荷有關(guān)[49]。若不及時(shí)處理,在該病確診2～4周內(nèi)病死率最高[4]。嚴(yán)重顱內(nèi)高壓可致劇烈頭痛、頻繁嘔吐、視力改變、聽力下降及其他顱神經(jīng)損害癥狀甚至意識(shí)障礙或死亡。因此，及時(shí)有效控制顱內(nèi)壓，改善臨床癥狀，為抗真菌治療的成功贏得足夠的時(shí)間，是減低早期病死率的關(guān)鍵。

腰椎穿刺術(shù)對診治顱內(nèi)感染極其重要，每次腰椎穿刺都應(yīng)測定顱內(nèi)壓。顱內(nèi)壓增高者需要積極降壓治療。常用降顱壓方法有藥物降壓、腰穿引流、腰大池置管引流、留置Ommaya囊（貯液囊）、側(cè)腦室外引流、腦室-腹腔分流術(shù)等。

1. 藥物降壓：常用的降顱內(nèi)壓藥物包括20％甘露醇、甘油果糖，其他還有呋塞米、高滲生理鹽水等。

（1）甘露醇：臨床最常用降顱內(nèi)壓藥物。為高滲性溶質(zhì)利尿脫水劑，主要是升高血液滲透壓，使腦組織內(nèi)的水分滲入血液被排出而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。但也需要注意低鉀以及誘發(fā)或加重心力衰竭、腎功不全等不良反應(yīng)。尤其治療隱球菌性腦膜炎時(shí)需聯(lián)合兩性霉素B，會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。目前針對隱球菌性腦膜炎使用甘露醇多來源于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

（2）甘油果糖：較甘露醇而言較少引起腎臟不良反應(yīng)。但起效慢，極少用于緊急降顱壓，常與甘露醇交替使用。

（3）其他藥物：可聯(lián)合應(yīng)用呋塞米、高滲生理鹽水等降顱內(nèi)壓；可酌情給予地塞米松抗炎，有一定降顱內(nèi)壓作用。

2. 腦脊液引流降壓：脫水藥聯(lián)合反復(fù)腰穿放液仍是國內(nèi)目前治療隱球菌性腦膜腦炎顱內(nèi)壓增高的常用方法。

（1）反復(fù)腰穿引流：如果腦脊液壓力持續(xù)升高≥25cmH2O（1 cmHg=0.098 kPa）并出現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)壓增高癥狀，可以每天或隔日重復(fù)行腰椎穿刺術(shù)緩慢引流腦脊液，讓腦脊液壓力盡快減壓50%或達(dá)正常壓力，操作時(shí)需嚴(yán)格無菌操作，須注意使顱內(nèi)壓緩慢下降[50]。

（2）置管持續(xù)外引流：置管外引流術(shù)分為側(cè)腦室引流及腰大池置管引流。如短期內(nèi)頻繁腰椎穿刺不能控制腦脊液壓力者，可采用外引流術(shù)持續(xù)引流腦脊液，能在短時(shí)間內(nèi)減輕患者腦膜刺激癥狀，減少腦疝形成風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上加強(qiáng)引流減少患者蛛網(wǎng)膜粘連，降低腦積水的發(fā)生率，明顯改善預(yù)后。兩種方法均需術(shù)前評價(jià)影像學(xué)及凝血情況以預(yù)防腦疝和出血的發(fā)生，嚴(yán)格無菌操作，加強(qiáng)護(hù)理，防治繼發(fā)感染[ 50-52]。

（3）Ommaya囊植入引流[53-54]：對于隱球菌性腦膜炎難治性顱內(nèi)壓增高患者，Ommaya囊置于頭皮下，與腰穿相比，操作更方便、安全，患者痛苦少且無腦疝發(fā)生。治療中可方便、重復(fù)地抽取腦脊液以了解病情變化，監(jiān)測療效和腦室內(nèi)藥物濃度。與腦室外引流相比，Ommaya囊管可長時(shí)間甚至終身留置并可減少外源性感染幾率，亦避免側(cè)腦室分流術(shù)伴隨的炎癥擴(kuò)散、引流管阻塞等缺陷。其常見的并發(fā)癥有顱內(nèi)出血、繼發(fā)感染和腦室內(nèi)給藥相關(guān)不良反應(yīng)等。

（4）腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculo-peritoneal shunt，VPS）：在正規(guī)抗真菌治療前提下，隱球菌性腦膜炎合并顱內(nèi)壓增高患者行VPS的手術(shù)適應(yīng)證[55]須滿足條件1加上條件2中至少1項(xiàng)。

條件1：全身炎癥反應(yīng)輕或無；且無繼發(fā)顱內(nèi)細(xì)菌感染（體溫等生命體征平穩(wěn)、血象基本正常、血與腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性）。

條件2：（1）難以控制的顱內(nèi)高壓，特別是壓力>35cmH2O；（2）伴視力、聽力及其他顱神經(jīng)損害癥狀；（3）不能耐受脫水藥物的副作用。

一般而言，當(dāng)患者還不具備VPS條件時(shí)，可用腰大池置管引流、腦室外引流進(jìn)行過渡性治療[56]，一旦條件成熟，VPS對隱球菌性腦膜炎患者顱內(nèi)高壓的療效是肯定的。

參考文獻(xiàn)[略]